【新發現】三陰性乳腺癌靶向治療新突破！BBOX1基因是關鍵！
發布時間：
2020-07-29 09:00
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美國得克薩斯大學西南醫學中心（UTSW）的研究人員在一項新研究中表示，氧敏感酶家族中的一種可以為三陰性乳腺癌（TNBC）提供一個可行的靶點。本周在線發表在《癌癥發現》（Cancer Discovery）雜志上的研究結果，可能會給這部分患者帶來希望。三陰性乳腺癌患者沒有多少有效的治療選擇，而且往往預后不佳。
??TNBC之所以被稱為TNBC，是因為它缺乏雌激素受體、黃體酮受體以及促進生長的HER2蛋白的過度表達，占所有乳腺癌的15%-20%。然而，德克薩斯大學病理學系副教授、德克薩斯癌癥預防研究所（CPRIT）癌癥研究學者張慶（Qing Zhang）博士解釋說，TNBC是所有乳腺癌中最致命的一種，5年生存率為77%，而其他類型的乳腺癌5年生存率為93%。
??與其他激素受體陽性或HER2陽性的癌癥不同，TNBC沒有靶向治療，患者只能依靠手術、化療和放療，這些治療方法的效果不如靶向治療，而且會損害健康組織。
??張的實驗室研究癌癥是如何在低氧環境中生存的。為了為TNBC尋找可行的藥物靶點，張和他的同事將注意力集中在2-酮戊二酸（2OG）依賴性酶上，這是一個由70種酶組成的家族，其中一些酶在細胞中起著氧傳感器的作用。為了確定它們在TNBC中的作用，研究人員使用了一個短干擾RNA庫（能夠關閉特定基因表達的遺傳物質片段），分別關閉了不同TNBC和健康乳腺細胞系中依賴于2OG的家族成員。
??他們很快將注意力集中到一種特定的2-羥基依賴分子——γ-丁甜菜堿羥化酶1 （BBOX1）上，該分子被稱為促進細胞合成肉堿，肉堿是一種在能量代謝中起關鍵作用的分子。當研究人員關閉負責產生BBOX1的基因時，TNBC細胞停止分裂并最終死亡，但在健康的乳腺細胞系中關閉該基因沒有任何效果。
??反之亦然：過度表達BBOX1基因會導致TNBC細胞系的廣泛增殖。進一步的研究表明，造成這種結果的并不是肉毒堿——這種酶的最終產物。酶本身似乎是TNBC細胞存活和生長的關鍵。
??為了研究BBOX1是如何發揮這種作用的，張和他的同事們尋找這種酶在細胞中與哪些蛋白質相互作用。他們的實驗表明，BBOX1獨特地與一種名為IP3R3的蛋白質結合，此前的研究已經將這種蛋白質與其他惡性腫瘤聯系起來。IP3R3對于幫助線粒體（作為細胞能量來源的細胞器）從糖中提取能量很重要。通過與這種蛋白質結合，BBOX1阻止了它的降解，給TNBC細胞提供生長所需的能量。
??另一方面，消除BBOX1有可能阻止TNBC腫瘤的發展。研究人員在老鼠身上證明了這一點，他們給老鼠注射了經過修飾的TNBC細胞，這樣BBOX1基因可以被直接關閉，也可以通過給老鼠喂食一種叫做強力霉素的抗生素來關閉。直接關閉這些癌細胞中的BBOX1基因就會停止原發腫瘤的生長。
??在另一種模擬乳腺癌生長和治療的策略中，研究人員將腫瘤細胞注射到小鼠體內，讓TNBC細胞不受抑制地生長成較大的腫瘤。然后，給小鼠注射強力霉素來關閉BBOX1基因。他們發現這些腫瘤停止生長和收縮。
??張的研究小組通過給小鼠服用抑制BBOX1的藥物，也得到了同樣的結果。這些藥物能有效地對抗TNBC腫瘤，但對正常乳房組織或整個動物沒有負面影響，也沒有可檢測到的毒性。
??張指出，雖然其中兩種藥物仍在研發中，但其中一種名為米屈肼（Mildronate），已經在一些歐洲國家用于增加組織供氧以治療冠狀動脈疾病。這種或其他BBOX1抑制劑可能最終成為TNBC患者等待已久的靶向治療。
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-07-triple-negative-breast-cancer-treatment.html
【2】https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/07/18/2159-8290.CD-20-0288
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