目前的抗血栓藥物存在一個主要的缺點：它們通過不加選擇地阻斷血小板功能來防止心臟病發作，但是卻增加了大量出血的風險。雖然在疾病發作時給予像阿司匹林這樣的藥物，可以防止血栓的進一步形成，但它們只在25%的病例中起作用，而且這些藥物會引起嚴重的出血副作用。近日，澳大利亞莫納什大學的一個研究小組找到了一種方法可以靶向血小板活化，能專門解決血液的病理性團聚，而不會干擾正常的止血過程。
??該研究發表在《科學轉化醫學》上。題為“Disrupting the platelet internal membrane via PI3KC2α inhibition impairs thrombosis independently of canonical platelet activation”
??研究人員發現，抑制PI3KC2a蛋白可以改變血小板對血流變化的反應，血小板對血流變化的反應會促進血栓的形成，而血栓是心臟病發作或中風的常見原因。
??研究團隊首先觀察了心臟病發作時血小板內的微小變化。其中，血小板中PI3KC2a基因的表達引起了他們的注意。研究小組發現，經過基因編輯后缺乏PI3KC2a的小鼠可以完全預防動脈血栓的形成，而絲毫不會影響止血作用。
??眾所周知，PI3K-AKT-mTOR通路是癌癥治療的靶標。但PI3KC2a，這種II級PI3K，在血小板中到底起什么作用？
??研究人員使用電子顯微鏡從小鼠身上切下了血小板的超薄“切片”。他們發現血小板的內膜發生了變化，當血液流量發生變化時，血小板就不會相互聚集或粘附在血管壁上。
??該研究的資深作者賈斯汀·漢密爾頓（Justin Hamilton）在一份聲明中解釋說：“正是這種血流擾動是心臟病發作的標志和預測因素。這種酶可以使血小板對這種血流變化做出反應，并'加速'血小板的凝結能力，從而引起心臟病發作。”
??之后，研究人員開發了PI3KC2a抑制劑，并進一步研究了主要候選藥物MIPS-21335。他們發現，在人體血液樣本中，這種藥物具有抗血栓作用。然后，他們將這種藥物與兩種常用的抗血小板藥，阿司匹林和P2Y12受體抑制劑進行了比較。他們發現，當血管表面的血流壓力增加時，MIPS-21335仍然有效，而在這種壓力下，兩種金標準治療藥物療效均大打折扣。
??研究小組還報道，與阿司匹林的顯著增加失血量，增加出血時間的副作用相比，MIPS-21335可以有效預防小鼠血栓形成，并避免了類似的副作用。
??漢密爾頓教授表示，下一步是開發一種更合適的候選藥物，并投入臨床試驗，他希望在心血管疾病風險更高的患者身上測試這種藥物，比如糖尿病患者。
??值得一提的是，最近還發現該研究小組所開發的藥物與治療COVID-19的血栓有關，對此，漢密爾頓表示：“雖然目前還處于早期階段，但我們希望可以探索使用我們新開發的抗血栓藥，來改善COVID-19患者治療。”
??參考：
【1】 Disrupting the platelet internal membrane via PI3KC2α inhibition impairs thrombosis independently of canonical platelet activation, Science Translational Medicine (2020). DOI: 10.1126/scitranslmed.aar8430
【2】https://medicalxpress.com/news/2020-07-drug-clots-potential-treatment-heart.html
【3】https://www.fiercebiotech.com/research/preventing-heart-attack-by-changing-how-platelets-respond-to-blood-flow-stress
【4】https://stm.sciencemag.org/content/12/553/eaar8430
