【PNAS】大突破！三國科學家共同開發新型“解毒版”紅霉素，副作用大大降低！
發布時間：
2020-07-13 09:00
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一項新研究報告稱，可以對該藥進行調整，以減少其毒副作用，尤其是心臟損害，而不會削弱其抑制腫瘤的能力。這項研究顛覆了有關阿霉素和相關藥物的常規思維，表明它們不需要直接破壞DNA即可殺死癌細胞。該研究發表在《美國國家科學院院刊》上。
??為什么叫“紅魔”？
??阿霉素是治療癌癥效果最佳的抗癌藥物之一,卻具有較大的毒副作用，如脫發、骨髓抑制和心臟毒性等，特別是心臟毒性是這類藥物最嚴重的毒副作用，限制了其在臨床上的應用。因其獨特的色澤和可怕的毒性，故稱為“紅魔”。
??阿霉素發展歷程
??多柔比星（Doxorubucin?）（阿霉素），屬于蒽環霉素，最初從鏈霉菌屬細菌中提取。它們具有抗生素特性，但也被證明是有史以來發現的最有效的化學療法之一。蒽環類藥物每年用于治療100萬癌癥患者，尤其是患有白血病和乳腺癌的患者。
??阿霉素具有兩種活性：DNA損傷和染色質損傷。由于蒽環類藥物可能會導致心臟損害，因此醫生通常不建議使用其治療老年患者。許多兒童期癌癥可以用高劑量的藥物治療，但在患者晚年很容易有心臟疾病，并伴隨著新腫瘤的發生，醫生將其歸因于藥物對DNA的損害。
??脂質體阿霉素是以脂質體作為外殼包載普通阿霉素,脂質體載藥后藥物在體內重新分布,使心、腎、胃腸道組織內藥物濃度明顯減少,故可減輕對這些器官的毒性作用,尤其是降低阿霉素對心臟的毒性，但效果有限。
??荷蘭萊頓大學的化學家Jacques Neefjes領導團隊嘗試了一種不同的方法，該發現基于有關藥物如何對抗癌癥的令人驚訝的發現，他們和另一個美國小組在2013年進行了報道：藥物殺死了快速分裂的細胞，例如腫瘤中的那些，通過阻斷酶，它們在復制時需要解開并修復DNA。但是研究人員發現，阿霉素還可以通過清除組蛋白來殺死癌細胞，組蛋白是DNA繞線軸纏繞形成一種稱為染色質的結構的球形蛋白質。這種染色質破壞顯然會干擾基因向蛋白質和其他細胞過程的轉錄。
??更安全的阿霉素
??英國謝菲爾德大學健康壽命研究所的副所長里夫·艾爾-哈米西(Sherif El-Khamisy)及其小組，計劃在人體中測試兩種可能更安全的阿霉素類藥物。
??在這項新工作中，萊頓團隊測試了兩種可以去除組蛋白而不破壞DNA的蒽環類藥物變體：一種經過批準的抗癌藥阿柔比星（Aclarubicin）和一種經過調整的阿霉素（稱為diMe-Doxo）。阿柔比星曾在歐洲用于白血病，但由于制造問題在1990年代從市場上撤出。美國國家癌癥研究所的科學家在1980年代提出diMe-Doxo的概念，但沒有進一步發展。
??這些化合物在殺死培養的癌細胞方面，即使不是更好，也和原始藥物一樣有效，并且在減緩小鼠腫瘤生長方面幾乎一樣有效。然而，易患腫瘤的小鼠服用阿柔比星后并未表現出心臟受損的跡象，這表明用這種藥物治療的人可能不受這些影響。萊頓小組在6月17日在線發表的《美國國家科學院院刊》上報告說，這些小鼠后來患癌的可能性也大大降低。
??新版阿霉素的未來
??Katerina Gurova教授，來自美國第一家癌癥中心，紐約布法羅的羅斯韋爾公園綜合癌癥中心。他正在開發一種通過破壞染色質起作用的癌癥藥物，正在更多地了解如何使這些廣泛使用的藥物的毒性降低。
??Neefjes說，這兩種藥物現在都沒有專利保護，這意味著公司不感興趣。因此，他的團隊從公共和私人渠道籌集了資金，以患者所需的質量標準生產diMe-Doxo和阿克拉比星，因此他們可以作為學術工作來進行臨床試驗。
??研究結果表明，這兩種藥物都值得研究——阿柔比星似乎對血癌最有效，而diMe-Doxo對實體瘤似乎更有效。該小組獲得了荷蘭癌癥協會的大量撥款，明年開始將在復發性白血病患者中開展阿柔比星的臨床試驗。
??參考：
【1】https://www.sciencemag.org/news/2020/07/new-forms-red-devil-cancer-drug-could-spare-hearts
【2】Jacques?Neefjes el al. Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin. Proceedings of the National Academy of Sciences?Jun 2020,?117?(26)?15182-15192;?DOI:?10.1073/pnas.1922072117
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