維C在晚期腫瘤患者中的作用日趨明顯

近日，知名綜合類期刊雜志《Journal of Advanced Research》（影響因子：5.05）發表了暨南大學附屬祈福醫院區俊文團隊題目為“A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small cell lung cancer”的臨床研究論文[1]。這是該團隊關于大劑量維生素C（VitC）臨床研究的第三篇SCI文章（另2篇分別發表在 European Journal of Pharmaceutical Sciences 和 Integrative Cancer Therapies 雜志）[2-3]。
??該II期臨床研究共納入97例IIIB-IV期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，既往接受多種治療方法，對化療、靶向治療、免疫治療無反應或耐藥。上述患者接受靜脈輸注大劑量VitC（1g/kg），與射頻局部深部熱療（modulated electrohyperthermia,mEHT）同步治療25次后，相比單純最佳支持治療組，顯著改善其生活質量，能顯著延長該類患者的無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS）（PFS: 3個月比 1.85個月; OS: 9.4個月比 5.6個月）（圖1），3個月疾病控制率達42.9%（單純最佳支持治療組為16.7%）。

圖1. 大劑量VitC（1.0g/kg）對97例IIIB-IV期NSCLC患者治療效果的影響為什么會用大劑量維生素C治療腫瘤，大劑量使用安全嗎？

??VitC抗腫瘤的研究始于70年代，兩屆諾貝爾獎得主Pauling當時提出VitC可有效治療癌癥，雖然隨后遭到學界的否定，但是21世紀以來，越來越多的臨床研究證實了大劑量VitC抗腫瘤方面的潛力。

??區俊文團隊從2016年[2]開始對大劑量VitC應用的安全性進行了研究，結果表明，空腹血VitC濃度與腫瘤分期直接相關，分期越晚的患者，體內VitC濃度越低，少數晚期腫瘤患者體內檢測不到VitC，提示這類患者體內VitC極度缺乏，可能是大劑量VitC有效的原因之一。隨后該團隊進行的藥代動力學研究提示，靜脈輸注VitC（1 g/kg, 1.2 g/kg和1.5 g/kg）兩小時后體內達到血藥濃度峰值（圖2），未出現嚴重的不良反應，少數患者出現口渴癥狀，偶有患者感覺疲倦，僅有1例患者出現嚴重腹瀉。總體來看，大劑量VitC的應用在腫瘤患者中是很安全的。

??大劑量維生素C在腫瘤應用中的配角時代
??大劑量VitC的臨床應用一直存有爭議，近年來幾大權威醫學雜志不斷有VitC抗腫瘤的研究成果報道，大劑量VitC的應用再次成為研究熱點。目前多數的臨床研究中，大劑量VitC都是作為腫瘤患者的輔助治療手段。
??國外臨床研究[4, 5]發現，大劑量VitC能夠減少胰腺癌、胃癌等腫瘤患者化療不良反應，提高生活質量，控制或改善病情進展。目前，國內關于大劑量VitC的臨床研究尚不多見，區俊文團隊發表在《Integrative Cancer Therapies》的“A Retrospective Study of Gemcitabine and Carboplatin With or Without Intravenous Vitamin C on Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer”回顧性研究[3]結果表明，接受吉西他濱和卡鉑治療的晚期三陰性乳腺癌患者，同時靜脈輸注1g/kg的VitC，相比單純接受化療藥物的患者，化療不良反應如骨髓抑制、脫發、惡心、嘔吐、便秘等顯著減少；并能顯著增加化療藥物的療效；延長PFS和OS（PFS: 7個月比 4.5個月; OS:27個月比 18個月）（圖3）；同步接受大劑量VitC治療的患者，生存期超過2年和3年的占比分別為54.3%和14.3%（單純化療組為14.3%和0）。

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?圖3. 大劑量VitC（1.0g/kg）聯合化療對晚期三陰乳腺癌患者無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS）的影響

       配角組合，超高濃度VitC成為攻擊癌細胞的關鍵

       對于晚期NSCLC患者，由于分期較晚，已經喪失手術機會，化療與分子靶向藥物伴隨而來的副作用常常令這部分晚期的肺癌患者無法完成整個治療的療程。區俊文團隊開展的臨床研究，旨在評估大劑量VitC結合mEHT對IIIB-IV期NSCLC患者生活質量的影響；并初步評價其對腫瘤的治療效果。

??射頻深部熱療的原理是利用射頻電磁場作用于深部組織，利用熱效應選擇性破壞、殺傷病變細胞達到治療目的，其特點是納米范圍的能量釋放，其釋放的能量利用效率可提升3-4倍。區俊文團隊發現，大劑量VitC與mEHT同時結合使用，能令體內VitC峰值濃度顯著增加[2]，高濃度VitC以其氧化形式脫氫抗壞血酸（DHA）進入細胞后消耗大量還原型谷胱甘肽（GSH）和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），令癌細胞內活性氧簇（ROS）增加，進而引發DNA 損傷和斷裂，泛素化蛋白酶體的活化，最終導致癌細胞凋亡。該研究發現這兩個配角的組合，能夠顯著改善晚期NSCLC生活質量，延長生存期，還有部分病例腫瘤病灶顯著縮小（圖4），生存時間超過5年[1]。而且，從分組來看，上述治療方法對于腺癌和鱗癌的患者，EGFR(+)與EGFR（-）的患者相比，沒有統計學差異，提示，上述治療方法對于不同病理類型的晚期肺癌患者療效是相當的。這無疑對于晚期患者來說，多了一個治療方案的選擇，是一個福音。

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圖4   左圖：治療前：肺門的腫大淋巴結（紅色圈內）右圖：治療后，腫大的淋巴結消失

       參考文獻

??[1] Ou JW, Zhu XY, Chen PF, et al. A Randomized phase II trial of best supportive care with or without hyperthermia and vitamin C for heavily pretreated, advanced, refractory non-small-cell lung cancer[J]. J Adv Res. 2020,4:175-182.
??[2] Ou JW, Zhu XY, Yimin Lu, et a1. The safety and pharmacokinetics of high dose intravenous ascorbic acid synergy with modulated electrohyperthermia in Chinese patients with stage III-IV non small cell lung cancer[J]. Eur J Pharm Sci. 2017, 109:412-418.
??[3] Ou JW, Zhu XY, Zhang HY, et al. Pang. A Retrospective Study of Gemcitabine and Carboplatin With or Without Intravenous Vitamin C on Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer. Integr Cancer Ther.2020.19: 1534735419895591.
??[4] Polireddy K, Dong R, Reed G, Yu J, et al. high dose parenteral ascorbate inhibited pancreatic cancer growth and metastasis: mechanisms and a phase I/IIa study[J]. Sci Rep. 2017, 7(1):17188.

??[5] Yeom CH, Jung GC, Song N. Changes of terminal cancer patients health-related quality of life after high dose vitamin C administration[J]. J Koran Med Sci. 2007, 1: 7.