【Cell】胖瘦天注定？你體內可有“瘦”基因？
發布時間：
2020-06-01 09:00
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最近一項針對天生瘦弱者的遺傳協會研究顯示，研究人員確定了與瘦相關的基因，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，可能在新陳代謝健康型的瘦弱人群中阻止體重增加。他們表明刪除該基因可導致蒼蠅和小鼠變瘦，并發現其在大腦中的表達可能與調節能量消耗有關。該研究于5月21日發表在《細胞》雜志上。
??背景
??已有700多個SNP與體重指數（BMI）相關聯，但僅鑒定了少數參與體重調節的基因。英國哥倫比亞大學研究員，兼奧地利生命科學研究所所長Josef Penninger，沒有像以前的研究那樣關注患肥胖癥風險，而是尋找與瘦有關的遺傳變異。
??科學家已經知道，ALK基因經常在各種類型的癌癥中發生突變，并且它以致癌基因的身份而聞名。ALK在癌癥之外的作用仍不清楚。但是，這一新發現表明該基因可能是參與阻止體重增加的新型“瘦”基因。
??盡管ALK是胰島素受體超家族的成員，但眾所周知它已在多種癌癥中發生突變。在小鼠中，ALK在小腦、皮層和下丘腦中表達，但在其他關鍵的代謝組織（例如肝臟、肌肉、白色脂肪組織和棕色脂肪組織）中不表達。在人類中，它在下丘腦中特別是在興奮性神經元中高度表達。
??與瘦相關的基因座似乎落在具有增強子活性的區域，而那些ALK變異體似乎影響了各種腦組織中ALK的表達。研究人員認為，下丘腦神經元中ALK的表達通過影響脂肪組織的脂解作用來控制能量消耗。
??研究過程
??研究人員研究了愛沙尼亞生物樣本庫（Estonian Biobank）的數據，其中包括47102名年齡在20至44歲間的人。他們將瘦弱者定義為年齡和性別調整后的BMI最低的第六個百分點，然后排除患有脂肪營養不良或神經性厭食癥的人。僅有不到2％的人（即881人）被歸類為瘦弱人群，其余3,173個人作為對照。
??研究小組將健康的瘦人的DNA樣本和臨床數據與體重正常的人進行了比較，并發現了ALK基因中瘦人獨有的基因變異。
??通過比較這些組，研究人員將與瘦相關的基因座歸零。前五個基因組位點包括兩個基因間位點和三個內含子基因座，其中一個位于ALK中。
??在果蠅中，研究人員敲除了與瘦相關的前五個基因組基因座中1 Mb內發現的兩個十二個人類基因的直系同源物。剔除其中的5個基因（包括ALK）會影響甘油三酸酯水平。
??同時，在標準飲食情況下，ALK基因敲除的小鼠很瘦。盡管它們具有高脂聯素水平和改善的葡萄糖穩態，但它們吃的量和活動水平與其他小鼠相似。
??進行高脂飲食16周后，與相同飲食的野生型小鼠相比，基因敲除的小鼠的體重減輕。即使進行高脂飲食，基因敲除的小鼠瘦體重正常，肥胖傾向減少，葡萄糖耐量增加。研究人員指出，它們每日的能量消耗確實增加了，這表明ALK在保護它們免受飲食引起的肥胖癥方面發揮了作用。 該小組的小鼠研究還表明，在大腦中高度表達的ALK通過指示脂肪組織從食物中燃燒更多脂肪而在大腦中發揮了作用。
??研究意義
??靶向該基因的療法可能會幫助科學家在將來對抗肥胖。ALK抑制劑已經在癌癥治療中使用。這是有針對性的。不過，這將需要進一步的研究，以查看這些抑制劑是否對此有效。該團隊還計劃進一步研究表達ALK的神經元如何在分子水平上調節大腦，從而平衡新陳代謝并促進瘦身。
??該小組研究的愛沙尼亞生物樣本庫是理想的選擇，因為它的年齡范圍廣且具有強大的表型數據。但是有一個局限性，收集生物學或醫學數據以及組織樣本的生物庫在數據收集方面沒有統一的標準，這使可比性成為一個挑戰。研究人員將需要通過薈萃分析與其他數據庫確認他們的發現。
??這項工作是獨特的，因為它結合了兩方面：對種群和全基因組范圍內瘦相關遺傳基礎的探索，以及小鼠和果蠅體內活體分析以及ALK基因的功能。這聚集了不同的群體，從營養到生物儲備，再到小鼠和果蠅核心遺傳學。總的來說，這包括了新陳代謝中的進化樹、ALK的進化作用、核心生物化學遺傳學，為人類提供了因果證據。
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-gene-linked-thinness-resist.html
【2】https://www.genomeweb.com/microarrays-multiplexing/alk-gene-linked-natural-thinness-genetic-functional-studies#.Xscprv8zbIU【3】Cell, Orthofer et al.: "Identification of ALK in thinness" www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30497-9 , DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.034
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