Cell論文詳解在SARS-CoV-2感染和細胞因子休克綜合征中，TNF-α和IFN-γ引發炎癥細胞死亡、組織損傷和死亡機制

COVID-19大流行繼續導致重大疾病和死亡，而治療方案仍然有限。在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫院的研究人員發現了一種潛在的策略，可以防止COVID-19患者出現危及生命的炎癥、肺部損傷和器官衰竭。相關研究結果于2020年11月18日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Synergism of TNF-α and IFN-γ triggers inflammatory cell death, tissue damage, and mortality in SARS-CoV-2 infection and cytokine shock syndromes”。

這些作者在發現與COVID-19相關的過度炎癥免疫反應通過觸發炎癥細胞死亡途徑導致小鼠組織損傷和多器官衰竭后，確定了候選藥物。他們詳細介紹了炎癥細胞死亡信號通路如何發揮作用，從而有助于開發潛在的治療方法來破壞這一過程。

論文通訊作者、圣猶大兒童研究醫院免疫學系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士說，“了解驅動這種炎癥的途徑和機制對于開發有效的治療策略至關重要。這項研究提供了這種理解。我們還確定了激活炎癥細胞死亡途徑的特異性細胞因子，在治療COVID-19和包括敗血癥在內的其他高致命性疾病方面具有相當大的潛力。”

COVID-19、細胞因子和炎癥細胞死亡

COVID-19是由SARS-CoV-2冠狀病毒引起的。在不到一年的時間里，這種病毒感染已造成120多萬人死亡，另有數百萬人患病。

這種病毒感染的特點是血液中多種細胞因子水平升高。這些小分子蛋白主要由免疫細胞分泌，以確保產生限制這種病毒的快速反應。一些細胞因子也會引發炎癥。

細胞因子風暴這個短語被用來描述血液中細胞因子水平的急劇升高和其他免疫變化，這些變化在COVID-19、敗血癥和嗜血細胞淋巴組織細胞病（HLH）等炎癥性疾病中也能觀察到。但在COVID-19和其他疾病中，啟動細胞因子風暴以及隨后的炎癥、肺損傷和器官衰竭的具體途徑尚不清楚。也缺乏全面確定細胞因子風暴的細胞和分子機制。

Kanneganti的研究團隊專注于COVID-19患者中的一組精選的升高最大的細胞因子。他們發現，沒有一種細胞因子能誘導先天性免疫細胞死亡。

這些作者隨后嘗試了28種細胞因子組合，發現了僅兩種細胞因子的組合誘導了Kanneganti之前描述的一種炎癥細胞死亡形式，即細胞廣泛凋亡（PANoptosis）。這兩種細胞因子是腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素γ（IFN-γ）。PANoptosis是一種獨特的細胞死亡類型，其特點是協調三種不同的細胞死亡途徑---細胞焦亡（pyroptosis）、細胞凋亡（apoptosis）和壞死性凋亡（necroptosis）。PANoptosis通過細胞死亡觸發炎癥，從而導致更多細胞因子和炎癥分子的釋放。

這些作者發現，阻斷單個細胞死亡途徑對阻止TNF-α和IFN-γ引起的細胞死亡是無效的。通過仔細觀察組成這些途徑的蛋白，他們發現了包括caspase-8和STAT1在內的幾種蛋白是PANoptosis對這些細胞因子作出反應所必需的。剔除這些蛋白可以阻斷稱為巨噬細胞的先天免疫細胞中的PANoptosis。

重新利用TNF-α和IFN-γ阻斷劑治療COVID-19的潛力

鑒于TNF-α和IFN-γ在COVID-19期間產生，并導致炎癥細胞死亡，這些作者質疑這些細胞因子是否是導致該疾病的臨床表現和致命影響的原因。他們發現，TNF-α和IFN-γ組合引發了組織損傷和炎癥，這與COVID-19的癥狀相似，并伴隨著快速死亡。

目前在臨床上，針對TNF-α和IFN-γ的中和抗體被用于治療炎癥性疾病。這些作者發現，用這些抗體治療可以保護小鼠免受SARS-CoV-2感染、敗血癥、HLH和細胞因子休克相關的死亡。

Kanneganti說，“這些研究結果將TNF-α和IFN-γ誘導的炎癥細胞死亡與COVID-19聯系起來。這些結果還表明針對這種細胞因子組合的療法可能不僅是針對COVID-19而且還是針對其他幾種與細胞因子風暴相關的致命疾病的候選方案。”

論文共同第一作者、Kanneganti實驗室研究員Rajendra Karki博士補充道，“我們很高興能將這些點連接起來，以了解TNF-α和IFN-γ如何觸發PANoptosis。事實上，了解PANoptosis如何導致疾病和死亡對于確定治療方法至關重要。”

重新定義細胞因子風暴

基于這一基礎研究，Kanneganti和她的同事們提出了細胞因子風暴的定義，將細胞因子通過PANoptosis介導的炎癥細胞死亡置于這一過程的中心。這些作者指出，PANoptosis會導致更多細胞因子和炎癥分子的釋放，從而加劇全身性炎癥。

Kanneganti說，“我們通過確定負責啟動這一過程的關鍵因子，解決了細胞因子風暴之謎中的一個重要環節，從而鑒定出一種利用現有藥物的獨特組合療法。這些藥物已用于臨床，挽救生命。”