【Nature子刊】類器官新突破！利用人類干細胞可從胎兒前腸中再生多個器官
發布時間：
2020-09-04 09:00
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近日，一隊來自辛辛那提兒童醫學中心和日本的科學家報告了他們的發現，這些發現將對新一輪更復雜的類器官發育至關重要。該研究在2020年8月27日發表在《自然通訊》上，題為“Single cell transcriptomics identifies a signaling network coordinating endoderm and mesoderm diversification during foregut organogenesis”。
??他們的發現推動了利用人類干細胞從胎兒前腸來培養器官，這些器官包括氣管、食道、胃、肝臟、膽囊、膽管和胰腺。
??辛辛那提兒童研究所類器官發育主任、該研究的資深作者亞倫·佐恩（Aaron Zorn）表示，“通過對小鼠胚胎的單細胞分析，我們定義了控制間充質細胞發育的復雜信號網絡，這些間充質細胞形成了對器官功能至關重要的平滑肌和成纖維細胞組織。我們利用從老鼠身上獲得的信息在實驗室中區分出等效的人體組織。這一點很重要，因為到目前為止，我們制造的所有肝、肺、胃和食道器官都缺乏這種間質細胞類型。”
??佐恩領導的辛辛那提兒童干細胞和類器官醫學中心（CuSTOM）在胃、腸、肝和食道類器官的發育方面取得了突破性進展。2019年，CuSTOM與日本最大的綜合研究機構理化學研究所（RIKEN）啟動了正式合作，以尋求進一步的有機化合物創新。發表在《自然通訊》上的論文代表了那次合作的首批成果。
??逐單元解碼前腸發展
??在這項研究中，科學家報告說，在胚胎早期的原始器官中檢測到一組信號，這些信號會觸發其他器官的形成方式和時間。具體地說，他們發現這些信號是由Wnt和SHH基因驅動的，這兩種基因在早期胚胎的內胚層和中胚層細胞間傳遞。
??為了定義這些信號，共同第一作者韓璐（Lu Han）博士和岸本啟介（Takanori Takebe）博士與有機體專家詹姆斯·威爾斯（James Wells）博士和Takanori Takebe醫學博士合作，開發了一份小鼠前腸發育的高分辨率地圖。他們出乎意料地發現了各種各樣的細胞，這些細胞發出一種主控信號，觸發了前腸分支出的各種器官的形成。
??該研究的合著者表示，這項研究是第一次確定在胚胎中胚層中起作用的動力學作用。在小鼠胚胎的8.5到9.5天之間，這大致相當于人類妊娠的17到23天。在這短暫的發育過程中，位于簡單的前腸管特定位置的細胞群開始轉變為器官的萌芽，成為氣管、食道、肝臟和胰腺。
??通過研究這一時期的分子信號活動，在一個細胞一個細胞的水平上，研究人員繪制了一個路線圖，顯示了器官是如何以及為什么在它們的位置發芽的。然后，他們利用這些信號從人類多能干細胞的不同器官中培育組織。
??2019年9月，Takebe和他的同事報告了世界上首次成功培育出包括肝臟、胰腺和膽道的三器官樣體系統。這一突破花了5年時間才實現，而且所產生的類器官并不具備全尺寸功能所需的所有細胞類型。佐恩說，新的路線圖將使定制科學家能夠培育出更多相互競爭的、相互關聯的器官。
??深入研究氣管發育
??在《自然通訊》上發表的一篇平行論文中，RIKEN和CuSTOM將這些研究擴展到在小鼠身上進行的大量實驗，以進一步確定氣管形成的機制。
??由日本肺發育專家森本光（Mitsuru Morimoto）博士領導的這項研究，利用轉基因小鼠來研究哪些細胞信號對氣管形成最重要。當這些信號失效時，發育中的胚胎就不能正常形成軟骨環和平滑肌組織，氣管需要這些組織將空氣輸送到肺部。
??辛辛那提兒童醫院于2018年開發了第一個人類食道類器官，并與RIKEN團隊合作，參與了CLEAR Consortium（先天性食道和氣道缺陷研究），該機構一直在與RIKEN團隊合作這個項目。
??佐恩說：“這項工作有助于解釋出現諸如食道閉鎖、氣管食道瘺和氣管軟化等出生缺陷時會發生什么。這項工作也為將來產生食管和氣管組織進行組織替換打開了大門。”
??對組織工程的啟示
??新的信號路線圖的復雜性有助于解釋為什么最初的三有機化合物突破花費了如此長的時間。例如，該圖譜顯示了五種不同的間充質細胞群單獨參與肝的形成。
??現在，合著者表示，新的路線圖將使這一過程更快，可能擴大可以一起生長的器官類型，并將允許研究人員生長一系列的有機器官，以模擬導致出生缺陷或增加疾病風險的條件，包括某些形式的癌癥。
??Takebe說：“我們研究的一個重要成果是利用信號路線圖來指導干細胞向不同器官細胞類型的發展。這種方法可能在組織工程中有重要的應用。”
??短期內，這樣的有機系統可以用來測試新的藥物，減少對動物模型的依賴，或者評估污染、不健康的飲食、過敏原等造成的危害。從長遠來看，一旦我們學會了將類器官長得更大的方法，定制的實驗室培養的組織就可以用來修復受損的器官，甚至有一天可以替代失效的器官。
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-discoveries-boost-next-generation-organoid.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17968-x
【3】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17969-w
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