【Nature】重磅！人胰島類器官成功控制小鼠的Ⅰ型糖尿病
發布時間：
2020-08-28 09:00
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從干細胞中產生胰島素的胰腺β細胞來替代那些被免疫系統破壞的細胞，是治療糖尿病的一種很有前途的方法。但要使細胞對葡萄糖的變化做出反應，并在細胞移植后防止免疫攻擊，這具有挑戰性。
??近日，索爾克研究所（Salk Institute）的科學家們已經找到了解決這些問題的潛在方法。索爾克大學的研究人員利用干細胞技術，制造出了第一批能夠逃避免疫系統的人類胰島素分泌胰腺細胞簇，這些“免疫保護”細胞簇一旦移植到體內，無需免疫抑制藥物就能控制血糖。
??該項研究在8月19日發表在《自然》雜志上，題為“Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes”。
??Ⅰ型糖尿病是一種終生疾病，即使使用自動輸送胰島素來調節血糖的設備，也很難控制。從供體組織中移植胰島（制造胰島素和其他激素的細胞群）可以治愈疾病，但需要患者終生服用免疫抑制藥物，這將帶來嚴重的風險。
??在該研究中,研究人員創造出了功能性的3D細胞簇，被稱為人類胰島樣類器官（HILOs），在糖尿病小鼠模型中恢復了血糖控制，而不引發免疫排斥反應。
??該團隊在沒有基因操作的情況下成功地保護了HILOs免受免疫系統的傷害。該研究小組指出，如果這種方法作為一種治療方法獲得成功，接受胰島移植的患者就有可能避免慢性免疫抑制，而慢性免疫抑制會增加危險感染的風險。
??索爾克大學的研究人員先前已經發現，增加一種名為ERR-γ的受體的表達，可以給來自人類誘導的多能干細胞（iPSCs）的β樣細胞提供足夠的能量，使其成熟為功能性細胞，通過產生胰島素對葡萄糖變化做出反應。
??在這項新的研究中，研究人員發現一種名為WNT4的蛋白質能夠開啟由ERR-γ驅動的β細胞的成熟。通過利用這一途徑，他們在模擬人類胰腺的三維環境中構建了成熟細胞，從而產生了HILOs。
??為了解決免疫排斥（包括自身免疫反應）這一復雜問題，研究小組借鑒了一種流行的癌癥免疫療法。正常的組織移植需要終身免疫抑制治療，以保護組織免受免疫系統的攻擊；然而，這些療法也會增加感染的風險。受癌癥免疫治療藥物成功的啟發，該團隊最初發現檢查點蛋白PD-L1可以保護移植細胞。
??在健康的胰島細胞中，細胞亞群被發現表達了PD-L1，這是一種已知的能抑制免疫反應的檢查點。為了研究PD-L1的表達是否能保護HILOs免受免疫排斥，該團隊生成了兩種類型的HILOs。
??索爾克研究人員開發了一種方法，通過重復短時間暴露于蛋白質干擾素γ蛋白來誘導HILOs中的PD-L1。研究小組報告說，當這些HILOs移植到具有健康免疫系統的糖尿病小鼠體內時，這些HILOs降低了超過40天以上的葡萄糖水平，而缺乏干擾素γ治療的細胞的療效卻下降了。
??長期以來，科學家一直在尋找治療糖尿病的胰島移植中克服免疫排斥的方法。來自喬治亞理工大學、路易斯維爾大學和密歇根大學的一個團隊設計了一種含有蛋白質Fas配體的水凝膠，他們證明這種配體可以“教育”免疫細胞接受外來的胰島。
??缺乏高質量的胰島捐贈者也促使人們努力使用干細胞來產生細胞。Sigilon Therapeutics正在與糖尿病巨頭禮來公司（Eli Lilly）合作，專注于開發基于誘導多能干細胞（iPSCs）的膠囊細胞療法。馬薩諸塞州生物技術公司（Massachusetts biotech）最近在B輪融資中籌集了8000萬美元。
??接下來，索爾克大學的研究人員計劃在開始臨床試驗之前，在小鼠身上對移植的HILOs進行更長時間的測試，以確認其效果和安全性。該研究的合著者邁克爾·唐斯（Michael Downes）在一份聲明中表示，“這是首個表明不需要基因操作就能保護HILOs不受免疫系統傷害的研究，如果我們能夠開發出一種治療方法，患者將不需要服用免疫抑制藥物。”
??在這個系統進入臨床試驗之前，還需要做更多的研究。移植的器官還需要在老鼠身上進行更長時間的測試，以確定它們的效果是否持久。還需要做更多的工作來確保它們在人類身上也能安全使用。
??參考：
【1】https://www.fiercebiotech.com/research/transplantation-immune-evading-cells-pd-l1-expression-control-diabetes-mice
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-z
【3】https://medicalxpress.com/news/2020-08-immune-evading-cells-diabetes.html
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