【Cell子刊】重大發現！一種代謝酶能抑制肝癌細胞的生長和擴散

肝癌由于其發病原因的復雜性，治療難度很大。目前還沒有針對性的、有效的肝癌治療方法。而近日，美國的一項新研究發現了一種酶能夠阻止并抑制肝癌快速生長和擴散的代謝過程，這一發現可能會在未來為肝癌提供新的療法。

這項研究由美國桑福德伯納姆普利貝斯醫學研究所（Sanford Burnham Prebys）的兼職教授，威爾康奈爾醫學院(Weill Connell Medicine, WCM)的病理學和實驗室醫學教授Jorge Moscat博士領導，并于6月25日在線發表在《癌細胞》上。題目為“PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression”

美國每年約有27000人死于肝癌。這種癌癥與非酒精性脂肪肝（NAFLD）有關，NAFLD是一種肝臟中儲存過多脂肪的疾病，其在美國的發病率呈上升趨勢，它反過來又與肥胖、糖尿病和代謝綜合征等更常見的疾病有關。

 這項研究的通訊作者，Jorge Moscat博士說：“與其他類型的癌癥相比，肝癌的治療并不是特別有效，這是一種毀滅性的疾病。肝癌的起源與許多基因突變有關，但科學家們還沒有完全了解哪些基因突變是導致癌癥的直接原因。這些突變似乎在推動疾病發展中起著關鍵作用，但它們很難被阻斷或減緩，這就是目前我們缺乏針對性的、有效的肝癌治療方法的原因。”

 這項研究表明，在小鼠和人肝癌細胞中，低水平的蛋白激酶C（PKC）λ/i與腫瘤的侵襲性有關，并且該蛋白具有抑癌作用。研究人員還描述了PKCλ/i直接阻斷并抑制腫瘤生長的代謝途徑。

 目前，Moscat的研究團隊正致力于尋找使癌細胞獨立于其基因突變來源的生存和生長途徑，這被稱為非致癌脆弱性（non-oncogenic vulnerabilities）。先前在他的實驗室中，對非致癌脆弱性的研究表明，PKCλ/i在結直腸癌中起到抑癌作用。

 在這項研究中，Moscat描述了PKCλ/i的丟失是如何促進肝腫瘤增殖的。為了獲得生存所需的燃料，肝癌細胞激活了燃燒葡萄糖和脂質的代謝過程。這兩個過程激活了NRF 2蛋白，NRF 2蛋白調控特定基因產物的表達，從而驅動肝細胞增殖和腫瘤生長。

 研究人員發現PKCλ/i可以阻止肝癌細胞利用這些代謝過程。因此，當腫瘤失去PKCλ/i時，它們就會變得具有攻擊性。

 研究小組通過研究患有肝癌的老鼠發現：當去除PCKλ/i時，癌細胞能夠快速增殖。他們還觀察了這些小鼠的代謝過程和NRF2蛋白的激活過程。

 Moscat和他的團隊還研究了明尼蘇達州梅奧診所的271份人肝癌樣本，發現PKCλ/i在侵襲性癌癥中的表達明顯降低。此外，研究人員對139個肝癌患者的手術切除組織進行了研究，發現非腫瘤組織中PKCλ/i的低表達與惡性腫瘤的侵襲性有關。

 Moscat說：“我們認為PKCλ/i標志著這種疾病的侵襲性。我們認為，這種激酶水平較低的患者更容易患上侵襲性更強的癌癥。”

 在未來的研究中，Moscat和他的實驗室將要探究，是否可以靶向PKCλ/i或其激活的代謝途徑作為潛在的治療方法。

 Moscat表示：“肝癌是一種可怕的疾病，但如果我們能通過藥物調節激酶或代謝途徑，我們就有可能開發出新的治療方法。”

參考：

【1】Yotaro Kudo et al. PKCλ/ι Loss Induces Autophagy, Oxidative Phosphorylation, and NRF2 to Promote Liver Cancer Progression, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.05.018

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-06-metabolic-enzyme-spurs-growth-liver.html

【3】https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1535610820302683?via%3Dihub

【4】http://www.a-hospital.com/w/%E8%82%9D%E7%99%8C