【Nature子刊】蝸牛的“致命毒液”成“救命良藥”，迄今最小胰島素有望徹底治療糖尿病
發布時間：
2020-06-10 09:00
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發現胰島素將近一個世紀之后，由美國猶他大學健康研究所（U of U Health）的科學家領導的國際研究小組開發出了結構最小但功能齊全的胰島素。它基于捕魚的錐形蝸牛產生的速效毒液胰島素，同時也顯示出人類胰島素的全部功能，并與人胰島素受體（hIR）結合。在嚙齒動物中進行的測試表明，微型胰島素（Mini-Ins）具有與人胰島素相似的生物活性。研究人員聲稱，微型胰島素是個不錯的跳板，能開發速效胰島素，改善糖尿病患者生活。研究結果發表在《自然-結構與分子生物學》期刊上。
??錐形蝸牛，主要是生活在印度洋、太平洋以及大西洋西部。對于錐形蝸牛毒液的研究在2011年就有媒體報道，它的毒性是非常明顯的，僅一滴毒液便足以殺死20人。當在珊瑚礁上狩獵時，錐形蝸牛會向周圍水體釋放一種含有獨特形式胰島素的致命毒液。速效胰島素能讓魚的血糖水平迅速下降，導致暫時性麻痹，使蝸牛有時間從其外殼中出來，并吞下獵物。
??對南太平洋所羅門群島附近的水肺潛水員收集的錐形蝸牛進行分類。
??早期研究中，研究人員發現，這種毒液胰島素具有許多跟人胰島素相同的生化特征。它似乎比目前可用的起效最快的人胰島素還要快。這提供了一個獨特的機會，來研究可影響獵物葡萄糖穩態的速效天然蛋白質的藥理潛力。
??哥本哈根大學生物醫學科學助理教授海倫娜·薩法維（Helena Safavi）博士表示，一種用于治療糖尿病患者的速效胰島素，可以降低高血糖和其他嚴重并發癥的風險。它還可以改善胰島素泵或人工胰腺裝置的性能，后者可以根據需要自動將胰島素釋放到體內。他們希望能幫助糖尿病患者更快速地控制血糖。
??研究人員發現，源自錐形蝸牛毒液胰島素缺乏“鉸鏈”成分，該成分會導致人類胰島素聚集在一起，因此可以儲存在胰腺中。這些聚集體必須分解成單個分子，然后才能開始作用于血糖，這個過程可能需要一個小時。由于錐形蝸牛胰島素是單體性且不會聚集，因此它可以有效地準備好，并可以立即使用。
??這引起了研究人員的興趣，于是開始研究錐形蝸牛毒胰島素的天然蛋白，Con-Ins-G1，將其轉變為可以用來快速恢復1型糖尿病患者體內葡萄糖水平。由于患者皮下注射胰島素的單體制劑時可以更快吸收，因此一個關鍵問題是，如何使Con-Ins–G1抗hIR活性的結構特征轉移到人胰島素主鏈上，從而產生速效治療性胰島素類似物。
??因此，他們試圖從蝸牛中獲取一些有利的特性，并將其嫁接到人類化合物上。這在概念上是可行的，因為錐形蝸牛胰島素本質上具有人類胰島素那樣的基本結構骨架。然而，一個缺點是天然蝸牛胰島素的效力遠低于人胰島素。研究人員懷疑，人類需要比錐形蝸牛胰島素多20至30倍才能降低血糖水平。
??最近的研究努力克服了這一問題。首先，他們利用結構生物學和藥物化學技術，來分離四種有助于蝸牛胰島素與胰島素受體結合的氨基酸。然后，他們創建了沒有結塊的人類胰島素分子的截短形式。該團隊將這些氨基酸的修飾形式整合到人類分子中，希望創建一種不會結塊并高效結合人胰島素受體的雜交體。
??在實驗室小鼠的測試中，所得的混合型微型胰島素分子，用錐形蝸牛胰島素不具備的方式，跟胰島素受體相互作用。結果表明，通過微型胰島素可以實現與胰島素受體的另一種結合模式（其特征在于較弱的一級結合位點相互作用和較強的二級結合位點相互作用）。這些新的相互作用結合了微型胰島素與跟正常人的胰島素一樣強的小鼠體內的胰島素受體，因此這種微型胰島素的功效與人胰島素相同，但作用更快，也沒有證據表明這種分子會觸發免疫系統反應。微型胰島素也未產生抗體應答，表明這四種突變并未改變小鼠中人胰島素的免疫原性。鑒于其單體特性，微型胰島素代表了餐前胰島素治療開發的新平臺。
??總而言之，微型胰島素具有巨大的潛力。這是迄今為止最小的完全活性的胰島素。由于它很小，因此易于合成，成為新一代胰島素治療劑開發的主要候選者。
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