膳食氨基酸決定癌細胞的命運 | 致癌基因Src通過平行途徑促進細胞死亡和增殖

在古希臘神話中，摩伊拉(Moirai)是命運三女神的總稱。她們在凡人出生時就將命運分配給他們，所以人的命運是注定的，就連她們的宙斯也不能違抗她們的安排。然而，與希臘神話不同的是，癌細胞生死的命運（細胞增殖或細胞死亡）還沒有被人們完全理解。

近日，RIKEN生物系統動力學研究中心（BDR）的研究小組專注于致癌基因Src，并研究了果蠅如何調控細胞增殖（腫瘤發生）和細胞死亡。

Src是第一個被鑒定的致癌基因，它的表達活性在人類癌癥中會加快腫瘤發生。它介導了無數的途徑，但這些信號如何聚合產生特定的表型仍不清楚，特別是在細胞增殖和死亡耦合的背景下。這也是BDR的這項研究致力于Src癌基因的重要因素。

該研究結果于2021年4月27日發表《eLife》上，題為“Methionine restriction breaks obligatory coupling of cell proliferation and death by an oncogene Src in Drosophila”。研究闡明：減少飲食中蛋氨酸的含量可以防止p38基因控制的腫瘤發生。Src不會由于細胞增殖而誘導細胞死亡，而是同時獨立驅動這兩個過程。

先前就有研究表明，p21過表達不能抑制Src誘導的細胞死亡，p21過表達抑制細胞增殖。但是，由于p21通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶（增殖信號的最下游成分）直接抑制細胞周期，因此仍不清楚Src誘導的異常增殖信號是否在細胞死亡中起作用。

為了找到Src信號傳導如何同時驅動細胞增殖和死亡，以及細胞死亡是否響應增殖信號而發生，研究人員通過RNA干擾抑制特定基因的功能，研究了果蠅幼蟲的食物與細胞增殖之間的關系。他們發現了一個名為slpr的基因（圖1），該基因能同時激活p38和JNK。

圖1.抑制Slpr可以抑制了由Src激活誘導的表型

此外，研究人員還發現p38基因是導致細胞增殖的關鍵步驟，它的活性可以由飲食中的營養物質控制。減少飲食中蛋氨酸的含量可以防止基因p38控制的腫瘤發生（圖2），但不會影響細胞死亡，而基因JNK與細胞死亡有關。

圖2.p38介導Src誘導的細胞增殖

綜上，我們闡明了致癌基因Src細胞增殖和死亡耦合的機制。它是通過兩個與自發性蛋白Slpr不同的MAPK途徑的偶聯來介導的。在Slpr下游，JNK激活細胞死亡信號，而p38以蛋氨酸-Tor依賴性方式激活細胞增殖，即致癌基因Src通過平行途徑促進細胞死亡和細胞增殖。

由于已知果蠅和哺乳動物的腫瘤發生過程是相同的，這項新的發現可以為人類癌癥的發展提供見解，并為癌癥的飲食治療打開了一扇機會之門。