重磅！人造卵細胞成為現實——使用轉錄因子重建卵母細胞轉錄網絡

發布時間：

2020-12-28 09:00

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對于自然生命來說，繁育后代是其一生中極其重要的使命。然而，在現代社會，隨著生活壓力的不斷增大以及環境污染的日益加劇，世界各國的不孕不育率都呈現出飆升之勢，很多夫妻都飽受不孕不育的困擾。

??據統計，我國有超過5000萬不育不孕患者，超過正常育齡人口的10%，這一數字超乎我們的想象。

??歸根結底，繁育子代伊始于精子和卵子的結合，而個體的所有細胞的遺傳物質都是相同的，如果能誘導某些細胞分裂分化為精子或卵子，那么就能在很大程度上緩解不孕不育問題。

??人造卵細胞成為可能

??2020年12月17日，日本九州大學和RIKEN生物系統動力學研究中心的研究人員在 Nature 雜志發表了題為：Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors 的研究論文【1】。

??這項研究表明，一組8種轉錄因子可以在實驗室中將小鼠的多能干細胞轉化為卵母細胞樣細胞。這一發現進一步加深了我們對卵細胞發育的理解，并可能對生殖醫學產生深遠影響！

??在雌性生殖系發育過程中，原始生殖細胞（PGCs）經歷了表觀遺傳重編程的命運決定和性別決定，分裂分化成卵母細胞并停留在原始卵泡中。個體進入青春期發育階段后，原始卵泡被激活，一旦卵母細胞生長被觸發，大量的母體RNA和蛋白質就會合成并儲存在細胞質中。

??由此看來，卵母細胞的生長發生在從原始卵泡到初級卵泡的轉變過程中，且伴隨著基因表達的動態變化，但遺憾的是，迄今為止，科學家們對控制卵母細胞生長的基因調控網絡仍知之甚少。

??在這項研究中，林克彥（Katsuhiko Hayashi）等人通過研究小鼠卵母細胞體外發育系統中基因表達的變化并進行相關的功能篩選，由此確定了一組8種足以觸發卵母細胞生長的轉錄因子，每種轉錄因子都是從原始卵泡向初級卵泡過渡的關鍵。

??原始到初級卵泡過渡過程所涉基因的功能篩選

??這8種轉錄因子為：

??Figla、Sohlh1、Lhx8、Nobox、Stat3、Tbpl2、Dynll1以及Sub1，并且，這些轉錄因子的編碼基因的表達是相互影響的。一個推測的轉錄網絡表明，Lhx8、Sohlh1、Nobox和Tbpl2形成了一個核心網絡，而Stat3、Dynll1、Sub1和Figla則是緊密連接。

??緊接著，研究團隊誘導這8個轉錄因子在小鼠多能干細胞中表達，以此測試它們是否足以驅動卵母細胞生長。研究人員發現，這些轉錄因子的強制表達能迅速地將多能干細胞轉化為卵母細胞樣細胞。

??更重要的是，雖然這些卵母細胞樣細胞沒有進行減數分裂，但能夠受精，并可以分裂到胚胎發育的8細胞階段。然而，超過這一階段的進一步發育還是會會受到影響。

誘導得到卵母細胞樣細胞能夠受精，且可以分裂到胚胎發育的8細胞階段

??總而言之，此項研究確定了一組8個用于協調卵母細胞生長的核心轉錄因子，并提示了一種新的卵質來源——通過誘導多能干細胞分化為卵母細胞樣細胞。這或將推動生殖醫學的變革，解決人類日益嚴峻的不孕不育難題！

??人造精子

??2016年3月，中國科學院動物研究所周琪院士、趙小陽研究員、南京醫科大學沙家豪教授合作，在干細胞領域頂級學術期刊 Cell Stem Cell 雜志發表了題為：Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro 的研究論文【2】。

??研究團隊首先誘導小鼠胚胎干細胞產生了功能性精子樣細胞（sperm-like cells），然后將這種精子樣細胞注入小鼠卵細胞中，成功產生了能生育的小鼠后代。這也是人類首次在實驗室中創造出有功能的“人造精子”。

??這一研究發現不僅有望解決男性不育癥，而且未來還能幫助女性同性戀者，在不需要男性參與的情況下，通過干細胞技術，實現自己做母親的愿望。

??小鼠的孤雌生殖和孤雄生殖

??2015年12月，中科院動物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員合作，在 Cell Research 雜志發表了題為：Birth of fertile bimaternal offspring following intracytoplasmic injection of parthenogenetic haploid embryonic stem cells 的研究論文【3】。

??該研究通過對印記基因的修飾，成功得到了活的具有兩個母系基因組的孤雌小鼠，首次實現了哺乳動物的孤雌生殖。

??不僅如此，2018年10月，中科院動物研究所胡寶洋研究員、周琪院士、李偉研究員再次合作，于干細胞領域頂級學術期刊 Cell Stem Cell 雜志上發表了題為：Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region 的研究論文【4】。

??該研究在之前的基礎上，結合單倍體干細胞技術和基因編輯技術，首次獲得具有兩個父系基因組的孤雄小鼠，首次實現了哺乳動物的孤雄生殖。