背靠多組學大數據 科學家設計更加“智能”的細胞療法

在9月23日發表于的《Cell System》的論文中，研究人員利用機器學習算法，分析了癌細胞和正常細胞中數千種蛋白質的龐大數據庫。然后，他們對其中數百萬種可能的蛋白質組合進行了梳理，建立了一個組合目錄，這些組合可以精確定位癌細胞，而不影響正常細胞。

??他們在另一篇于11月27日發表在《Science》的論文中，展示了如何將該蛋白質數據庫用于設計有效且高度特異性的癌癥細胞療法，從而實現藥物活性僅能被癌細胞的蛋白質組合觸發，而對正常細胞保持惰性。

??在過去的十年中，嵌合抗原受體（CAR）T細胞已成為治療癌癥的有力方法。然而，雖然科學家已經證明，CAR T細胞在白血病和淋巴瘤等血液癌癥中非常有效，有時甚至可以治愈癌癥，但到目前為止，該方法在實體瘤（例如乳腺癌、肺癌或肝癌）中效果不佳。這些實體癌中的細胞通常與其他組織中的正常細胞共享抗原，這就造成了CAR T細胞可能通過靶向健康器官而產生脫靶效應的風險。此外，實體瘤也經常產生免疫抑制微環境，限制了CAR T細胞的療效。
??這項新工作通過將前沿的工程化細胞療法與先進的計算方法相結合，為抗癌療法的設計增加了一個強大的新維度。
??加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學教授Wendell A. Lim說：“目前，大多數癌癥治療方法，包括細胞療法，都只能單一地靶向一個靶標或一個過程。但我們希望增加細胞療法的細微差別和復雜程度。”對于Lim而言，細胞類似于分子計算機，可以感知周圍環境，然后整合這些信息來做出決策。他認為，由于實體瘤比血液癌更復雜，因此“必須設計更復雜的療法”才能與之對抗。
??多組學大數據
??在發表于《Cell System》的研究中，研究人員利用了公共數據庫，檢查正常細胞和腫瘤細胞中2300多個基因的表達譜，了解哪些抗原不同于其他，使用機器學習技術來找出可能的命中點，并查看會形成哪些抗原組合。
??基于這種基因表達分析，研究人員將布爾邏輯應用于這些抗原組合，以確定它們是否能夠顯著提高T細胞識別腫瘤的能力，同時不識別正常組織。
??為了將這些指令編程到T細胞中，他們使用了一種叫做synotch的系統，這是一種可定制的分子傳感器，可使合成生物學家對細胞的編程進行微調。synNotch是2016年在Lim實驗室開發的一種受體，可以進行工程改造以識別多種靶抗原。synNotch的輸出響應也可以進行編程，這樣一旦識別出抗原，細胞即可執行一系列響應。
??該團隊使用synNotch對T細胞進行編程，殺死了同時表達CD70和AXL抗原的腎癌細胞。盡管CD70也存在于健康的免疫細胞中，AXL也存在于健康的肺細胞中，但帶有工程化syntnotch邏輯門的T細胞只殺死癌細胞，而沒有殺死健康細胞。
??研究人員說：“最近幾年，癌癥的大數據分析領域和細胞工程領域都出現了爆炸性增長，但是這些進展尚未匯集在一起。將細胞治療與機器學習方法相結合的計算能力，使人們能夠切實地利用日益豐富的癌癥基因組和蛋白質組學數據。”
??更“智能”的細胞療法
??在發表于《Science》的研究中，展示了多個synotch受體通過菊花鏈（daisy-chained）方式連接，以創建一系列復雜的癌癥識別電路。由于synNotch可以“即插即用”方式激活選定基因的表達，因此可以通過不同方式鏈接這些組件，以創建多種電路，從而可以準確識別癌細胞，同時產生一系列反應。
??例如，可以對synNotch受體進行改造，使其在識別抗原A時產生第二個識別B的synNotch，進而誘導識別抗原C的CAR的表達，結果使T細胞需要三種抗原同時存在才會觸發殺傷作用。在另一個例子中，如果T細胞遇到一個存在于正常組織中但不存在于癌癥中的抗原，則可以對具有NOT功能的synNotch受體進行編程，導致攜帶該抗原的T細胞死亡，從而使正常細胞免受攻擊和可能的毒性影響。
??Lim說：“這項工作本質上是一本細胞工程手冊，為我們提供了如何構建不同類別的治療性T細胞的藍圖，這些T細胞可以識別幾乎任何可能存在于癌細胞上的組合抗原模式。”
??在該研究中，研究人員使用了類似的復雜synNotch配置，可以選擇性地殺死帶有黑色素瘤和乳腺癌不同組合標記的細胞。而且，當將配備了synNotch的T細胞注射到帶有兩種具有不同抗原組合的相似腫瘤的小鼠體內時，這些T細胞可以有效且精確地定位目標腫瘤，并可靠地執行研究人員設計的細胞程序。

??研究人員表示：“我們不僅在尋找靶標，而且還試圖使用所有數據。我們需要梳理所有可用的癌癥數據，以找到明確的癌癥組合特征。如果我們能夠做到這一點，那么就可以利用這些更‘智能’的細胞，真正利用生物學的計算復雜性，并對抗癌療法產生真正的影響。”