巨噬細胞內含“剎車”蛋白，可防止免疫過度激活，減輕炎癥反應

在免疫系統中，巨噬細胞是一線免疫細胞，可檢測病原體并在需要時啟動炎癥反應。但是在炎癥過度的情況下，會造成自身免疫性疾病，對身體造成極大的傷害。近日，加利福尼亞大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員發現一種叫做Girdin的分子（GIV）可阻止巨噬細胞過度反應。

       該研究由加州大學圣地亞哥分校醫學院的Pradipta Ghosh教授領導，并于10月14日發表于《美國國家科學院院刊》，題為“TLR4 signaling and macrophage inflammatory responses are dampened by GIV/Girdin”。

       了解巨噬細胞是怎樣決定何時全力以赴對抗病原體，以及何時保持鎮靜，是找到新方法以達到適當平衡的關鍵，尤其是在炎癥過度，例如敗血癥，結腸炎和其他自身免疫性疾病的情況下。研究人員發現，一種叫做Girdin的分子（GIV）可阻止巨噬細胞過度反應。

       當研究小組從小鼠巨噬細胞中刪除了GIV基因時，免疫細胞則迅速對少量活菌或細菌毒素產生過度反應。在那些巨噬細胞中缺乏GIV基因，而且患有結腸炎和敗血癥的小鼠情況更糟。

       同時，研究人員開發了類似GIV的肽，使它們能夠根據指令關閉小鼠的巨噬細胞。當用GIV-模擬肽治療時，小鼠的炎癥反應得到緩解。

       該研究的通訊作者，Pradipta Ghosh教授說：“當一個病人死于敗血癥時，往往并不是因為細菌入侵而死亡，而是由于其免疫系統對細菌的過度反應。這類似于我們現在看到的由感染新型冠狀病毒SARS-CoV-2引起的危險的“細胞因子風暴”類似。巨噬細胞及其產生的細胞因子是人體自身的免疫刺激劑，當數量過多時，弊大于利。”

Ghosh和他的團隊深入研究了這一機制，發現GIV蛋白通常會與一種稱為Toll樣受體4（TLR4）的分子結合。TLR4直接穿過細胞膜，并將碎片留在細胞的內外。在細胞外，TLR4就像一條天線，尋找入侵病原體的跡象。在細胞內部，GIV位于受體的兩個“腳”之間。當GIV就位時，GIV將腳分開，什么也不會發生。當GIV被移除時，TLR4腳接觸并啟動一連串免疫刺激信號。

       Ghosh的GIV模擬肽可以在GIV缺失時代替該蛋白質，從而使雙腳分開并使巨噬細胞“平靜下來”。

       Ghosh說：“當免疫系統遇到病原體時，免疫系統具有極大的流動性，我們對此感到驚訝。巨噬細胞不需要浪費時間和精力來產生過多過少的GIV蛋白，它們只需移動GIV就可以迅速上調或下調它們的反應，而且這種調節似乎發生在基因轉錄的水平上。”

       Ghosh和他的團隊計劃研究確定巨噬細胞靜止或被移除以對可信威脅做出反應時，如何將GIV制動器保持在原位的因素。為了進行這些研究，加州大學圣地亞哥分校醫學院網絡醫學研究所最近從美國國立衛生研究院的過敏和傳染病研究所獲得了500萬美元的新撥款。Ghosh與她的同事，加州大學圣地亞哥分校醫學院和雅各布斯工程學院的助理教授Debashis Sahoo博士以及加州大學圣地亞哥分校醫學院的病理學副教授Soumita Das博士分享了這一撥款。