【Science子刊】封面文章：溶瘤病毒+CAR T療法成功根除實體瘤
發布時間：
2020-09-11 09:00
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近日，在一項新的研究中，美國希望之城國家醫療中心的科學家結合了兩種免疫療法——溶瘤病毒和嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，克服了腫瘤微環境的影響，成功靶向且根除了原本難以僅用CAR T療法治療的實體瘤。這項研究將有助于推進難治性實體瘤的臨床前研究。
??該研究于9月2日發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine），題為“Effective combination immunotherapy using oncolytic viruses to deliver CAR targets to solid tumors”。
??在該研究中，希望之城的科學家對溶瘤病毒進行了基因工程設計，使溶瘤病毒進入腫瘤細胞，并迫使癌細胞在細胞表面表達CD19蛋白。然后，科學家能夠使用針對CD19的CAR T細胞識別并攻擊這些實體瘤。
??CD19-CAR T細胞療法已獲得美國食品和藥物管理局的批準，可用于治療某些類型的血液癌癥，如B細胞淋巴瘤和急性淋巴細胞白血病。這項新的研究可能會擴大CD19-CAR T細胞在治療實體瘤患者中的用途。
??該研究的通訊作者，希望之城血液學和造血細胞移植系的助理教授Saul Priceman博士說：“我們的研究表明，溶瘤病毒是一種強大而有前途的方法，可以與CAR T細胞療法進行戰略性組合，以更有效地靶向實體瘤。
??Priceman補充說：“此外，該治療平臺還克服了實體瘤難以通過免疫療法治療的兩個主要挑戰。有限的既定實體瘤靶標可以通過CART細胞重定向。此外，實體瘤被一堵墻包圍著，即所謂的免疫抑制腫瘤微環境。當CAR T細胞試圖進入腫瘤，存活并殺死癌細胞時，由于這種微環境屏障，它無法有效地發揮作用。”
??工程化溶瘤病毒（OVm19t，綠色）散布在小鼠結直腸癌細胞中，這些同時細胞被攜帶CD19的CAR T細胞治療。來源：A.K.Park等人，《科學轉化醫學》（2020年）但是溶瘤病毒能夠突破這一障礙，研究人員正是利用了這一點。
??研究人員說：“我們設計這種溶瘤病毒使它能進入癌細胞，利用細胞自身的機制進行自我復制，并使癌細胞表面表達一種眾所周知的CAR T細胞靶點CD19的截短形式。”
??研究人員首先在實驗室中制造了一種溶瘤病毒（OV19t），使其進入腫瘤細胞并產生截短的CD19（CD19t）。他們成功地在三陰性乳腺癌細胞系，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，頭頸癌以及腦腫瘤細胞中做到了這一點。然后將CD19-CAR T細胞與OV19t體外結合并在小鼠中進行治療研究。
??研究人員發現了幾個關鍵。
??Priceman實驗室的博士后研究員Anthony Park博士說：“當我們用病毒感染腫瘤細胞時，我們觀察到了第一個可能起作用的信號。CD19t被腫瘤細胞表達的時間比病毒殺死它們的時間要快得多，這給了我們一個被CD19-CAR T細胞靶向的機會窗口。兩者的結合具有強大的協同作用。”
??研究人員還表明，已經用溶瘤病毒和CAR T細胞聯合治療的小鼠顯示出長期的抗腫瘤免疫保護作用。
??Park補充說：“免疫系統建立了對腫瘤的記憶反應。經過最初的聯合治療，一旦根除了腫瘤，小鼠就被保護以防止腫瘤復發。實體瘤通常無法激活人體免疫，這意味著它們對使用人體自身免疫系統對抗癌癥的療法沒有反應。引入病毒逆轉了腫瘤惡劣的微環境，使其更易于接受CAR T細胞療法。”
??Priceman說：“這是一個簡單的概念，但我們經過了許多步驟才達到如今的水平，我們現在正在設計一個臨床試驗，以在病人中測試這種聯合療法。”
??該試驗將首先測試OV19t在實體瘤患者中的安全性。如果能證明這是安全有效的，那么溶瘤病毒和CAR T細胞療法就可以依次進行測試。該試驗預計于2022年開始。
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-powerful-immunotherapies-eradicate-solid.html
【2】https://stm.sciencemag.org/content/12/559/eaaz1863
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