【Cell子刊】諾獎得主新研究：關閉細胞“自殺”基因是癌癥耐藥罪魁禍首！
發布時間：
2020-09-09 09:00
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一旦負責凋亡的”自殺”基因無法正常發揮作用，細胞將可能無限增值，最后形成癌組織。近日，約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員證實，負責關閉細胞天然“自殺”信號的基因可能是導致乳腺癌和黑色素瘤細胞對免疫療法耐藥性的罪魁禍首。
??該研究發表在《Cell Reports》雜志上。題為“BIRC2 Expression Impairs Anti-Cancer Immunity and Immunotherapy Efficacy”
??先前有研究發現，當BIRC2基因被過度激活時，它會使對應蛋白質“過度表達”。這種情況發生在大約40％的乳腺癌中，尤其是致命性更高的三陰性乳腺癌，目前尚不清楚該基因在黑素瘤中過表達的頻率。
??研究人員說，如果能進行進一步的研究證實并完善這一新發現，那么BIRC2的過表達可能是免疫治療耐藥性的關鍵標志，從而進一步推動免疫治療領域的精準醫學研究。這類標記可以提醒臨床醫師，可能需要使用阻斷該基因的藥物與免疫治療藥物相結合，形成有效的雞尾酒療法來殺死癌細胞。約翰霍普金斯大學醫學院Gregg Semenza教授說：“癌細胞通過多種途徑逃避免疫系統，因此我們的目標是找到其他藥物，以補充目前使用的免疫療法藥物。”
??Semenza因發現指導細胞適應低氧水平的基因而獲得了2019年諾貝爾生理學或醫學獎。
??Gregg Semenza教授
??2018年，Semenza的團隊證明低氧本質上將癌細胞塑造成生存機器。缺氧提示癌細胞通過激活免疫系統上的識別系統或“吃我”信號來激活三個基因，以幫助它們逃避免疫系統。一種叫做CD47的細胞表面蛋白是唯一一種“不吃我”的信號，它阻止巨噬細胞殺死癌細胞。其他細胞表面蛋白PDL1和CD73阻止T淋巴細胞殺死癌細胞。
??這些超幸存者癌細胞可以在一定程度上解釋，為什么Semenza認為只有20％到30％的癌癥患者會對增強免疫系統靶向癌細胞能力的藥物產生反應。
??對于當前的研究，Semenza和他的團隊對波士頓達納法伯癌癥研究所的研究人員鑒定出的325種人類基因進行了分類，這些基因在黑色素瘤細胞中過表達，并且與幫助癌細胞逃避免疫系統的過程有關。
??Semenza的團隊發現其中38個基因受轉錄因子HIF-1的影響，后者調節細胞如何適應缺氧環境。其中BIRC2基因（含桿狀病毒IAP重復序列2）已知可防止細胞“自殺”或凋亡。細胞凋亡本質上是一種程序性細胞死亡形式，可阻止癌癥的這種未經檢查的細胞生長特征。
??BIRC2還阻止細胞分泌吸引免疫細胞的蛋白質，例如T細胞和自然殺傷細胞。
??一開始，Semenza團隊通過研究人類乳腺癌細胞中的BIRC2基因組，發現低氧條件下的缺氧蛋白HIF1和HIF2直接與BIRC2基因的一部分結合，從而確定了促進BIRC2基因蛋白產生的直接機制。
??圖解摘要
??然后，研究小組研究了將基因工程改造后BIRC2基因幾乎不表達或不包含BIRC2基因的人類乳腺癌或黑色素瘤細胞注射到小鼠體內時，它們在小鼠中如何發展。在注射了缺乏BIRC2表達的癌細胞的小鼠中，形成腫瘤所需的時間更長，大約三到四周，而在小鼠中形成腫瘤的一般時間是兩周。
??由不含BIRC2的癌細胞形成的腫瘤也高水平表達一種稱為CXCL9的蛋白質，該物質將免疫系統T細胞和自然殺傷細胞吸引到腫瘤位置。腫瘤形成的時間越長，在腫瘤內部發現的T細胞和自然殺傷細胞就越多。
??Semenza指出，在腫瘤內發現大量免疫細胞是免疫療法成功的關鍵指標。
??接下來，為了確定免疫系統是否對他們所觀察到的腫瘤生長停滯至關重要，Semenza的團隊將無BIRC2的黑色素瘤和乳腺癌細胞注射入了沒有免疫系統功能的小鼠體內。他們發現腫瘤在大約兩周內以與典型腫瘤相同的速度增長。Semenza說：“這表明BIRC2丟失有關的腫瘤生長速率下降取決于向腫瘤聚集T細胞和自然殺傷細胞。”
??最后，研究團隊分析了植入人類乳腺癌細胞或黑色素瘤的小鼠，一組攜帶BIRC2基因，另一組經過改造缺乏BIRC2基因。他們給患有黑素瘤腫瘤的小鼠提供了兩種經FDA批準用于人類的免疫療法，并用一種免疫療法藥物治療了患有乳腺腫瘤的小鼠。在兩種腫瘤類型中，免疫治療藥物僅對缺乏BIRC2的腫瘤有效。
??目前，一種能夠使BIRC2和其他抗細胞自殺蛋白失活的稱為SMAC模擬物的實驗藥物正在針對某些類型的癌癥進行臨床試驗，但Semenza表示，單獨使用這些藥物時效果并不理想。
??Semenza表示：“這些藥物對于改善BIRC2水平高的腫瘤患者對免疫治療藥物的反應可能非常有用。”
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-effective-cancer-immunotherapy-linked-cell.html
【2】https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31058-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124720310585%3Fshowall%3Dtrue
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