【Nature】首次證實!神經炎癥會增加患阿爾茨海默癥的風險
發布時間:
2020-09-08 09:00
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阿爾茨海默癥是一種神經退行性疾病,其特征是大腦中有大量β-淀粉樣蛋白團塊的聚集。究竟是什么導致了這些團塊(斑塊),以及它們在疾病進展中扮演了什么角色,這對制定預防和治療策略非常重要。β-淀粉樣蛋白團塊一直以來都是一個活躍的研究領域。
??最近的研究發現,β-淀粉樣蛋白具有抗病毒和抗菌的特性,這表明免疫系統對感染的反應與阿爾茨海默病的發展之間可能存在聯系。斯隆凱特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的化學生物學家現在已經發現了這種聯系的明確證據:一種叫做IFITM3的蛋白質參與了對病原體的免疫反應,它也在斑塊中淀粉樣蛋白的積累中發揮了關鍵作用。
??斯隆凱特琳研究所的生物化學家李月明(Yue Ming Li)博士表示,“我們已經知道免疫系統在阿爾茨海默癥中起著重要作用,例如,它有助于清除大腦中的β-淀粉樣斑塊,這是第一次直接證明免疫反應有助于β-淀粉樣斑塊的產生,β-淀粉樣斑塊的產生是阿爾茨海默病的主要特征。”

??腦內聚集的β-淀粉樣蛋白斑塊(黃色)是阿爾茨海默癥的重要特征
該論文在9月2日發表在《自然》雜志上,題為“The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease”。

??李博士和他的團隊發現,IFITM3改變了一種叫做γ-分泌酶的酶的活性,這種酶將前體蛋白質切割成構成斑塊的β-淀粉樣蛋白片段。他們還發現,去除IFITM3會降低γ-分泌酶的活性,從而減少了在該疾病小鼠模型中形成的淀粉樣斑塊的數量。

??γ-分泌酶的作用圖解
??神經炎癥,或者說大腦的炎癥,已經成為阿爾茨海默病研究中的一個重要研究方向。炎癥標志物,如某些被稱為細胞因子的免疫分子,在阿爾茨海默癥小鼠模型和阿爾茨海默病患者的大腦中得到增強。李博士的研究首次通過IFITM3提供了炎癥與斑塊發展之間的直接聯系。
??科學家們知道,IFITM3的產生是由于入侵病毒和細菌激活免疫系統而開始的。這些觀察結果,再加上李博士實驗室的新發現,IFITM3直接促進了斑塊的形成,這表明病毒和細菌感染可能會增加老年癡呆癥發展的風險。事實上,李博士和他的同事發現,人腦樣本中IFITM3的水平與某些病毒感染的水平以及γ-分泌酶活性和β-淀粉樣蛋白的產生有關。

??研究人員發現,年齡是阿爾茨海默癥的頭號風險因素,小鼠體內炎癥標志物和IFITM3的水平都隨著年齡的增長而增加。
??他們還發現,IFITM3在一組晚發性阿爾茨海默癥患者中呈上升趨勢,這意味著IFITM3可能被用作生物標志物,以確定一組可能從針對IFITM3的治療中獲益的患者。
??研究人員的下一步計劃是研究IFITM3如何在分子和原子水平上與γ-分泌酶相互作用,以及在動物模型中它是如何參與神經炎癥的。他們還將探索IFITM3作為該疾病的生物標志物,并將其作為治療該疾病的新藥的潛在靶點。
??參考:
??【1】<https://medicalxpress.com/news/2020-09-links-inflammation-alzheimer-disease.html>
??【2】<https://www.nature.com/articles/s41586-020-2681-2>
??【3】https://mp.weixin.qq.com/s/xscfDLIn6_yZXe2u2zw