【Science子刊】封面文章： MIT開發工程化微粒強化腫瘤免疫治療
發布時間：
2020-08-24 09:00
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腫瘤微環境中干擾素基因（STING）信號刺激劑的激活，能產生強大的抗腫瘤反應。盡管STING激動劑的局部給藥有望用于癌癥免疫治療，但為達到療效，給藥方案需要數月的頻繁腫瘤內注射，這會導致患者依從性差，多次腫瘤內注射也會破壞腫瘤的微環境和血管網絡，從而增加轉移的風險。對此，麻省理工學院的科學家最近開發了一種工程化微粒，只需一次注射就可在適當的時間間隔釋放激動劑，并在多種癌癥小鼠模型中顯示出令人鼓舞的效果。
??該研究于8月12日作為封面文章發表在《科學轉化醫學》雜志上，題為“Engineered PLGA microparticles for long-term, pulsatile release of STING agonist for cancer immunotherapy”
??在該研究中，科學家開發了一種微加工聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）顆粒，它可以長時間保持在注射部位，并在預定的時間點釋放封裝的STING激動劑，達到模擬數天到數周的多次注射效果。單次瘤內注射載有STING激動劑的微粒可觸發有效的局部和全身抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤生長，延長生存期。小鼠腫瘤模型顯示，該方法使腫瘤轉移率明顯降低。
??研究顯示小鼠黑色素瘤模型中，當在手術切除過程中注射激動劑微粒，可以提高免疫檢查點阻斷療法的反應，并將腫瘤復發率從100%顯著降低到25%。此外，研究人員還在無法進行多次瘤內注射的小鼠原位胰腺癌模型上證明了微粒的治療效果。這些發現可以通過減少注射次數、降低轉移風險和擴大其對難以觸及的癌癥的適用性，直接有益于目前的STING激動劑治療。
??PLGA-MP的設計和制造
??（A）用于癌癥免疫治療的單次注射藥物遞送平臺的示意圖。一次腫瘤內注射后，不同的PLGA微粒駐留在腫瘤中，在離散的時間點以脈沖形式釋放封裝的STING激動劑，并促進TIL的浸潤。（B）PLGA-MP的制造過程示意圖，該方法是通過將目標藥物填充到顆粒基料中，然后通過短暫加熱來用相應的顆粒蓋密封基料來制備的。（C到E）EP堿（C）和顆粒（D）或單個顆粒（E）的密封陣列的代表性掃描電子顯微鏡圖像。比例尺為500μm（C和D）和100μm（E）。（F）封裝3'3'-cGAMP的密封顆粒的高分辨率X射線CT代表性圖像。紅色代表干燥的3'3'-cGAMP。比例尺，100μm。（G）封裝Alexa Fluor 647標記的葡聚糖的密封顆粒陣列的代表性光學圖像。比例尺，1毫米。
??制備
??研究人員使用了軟光刻技術來制造立方體PLGA微粒陣列，其具有一個完全封閉的腔來裝載藥物，可使用壓電分配器將水性藥物或模型藥物填充到這些基底中。研究人員將AF647-右旋糖酐負載的PLGA-1，PLGA-2和PLGA-3皮下注射到無毛小鼠中，釋放動力學研究顯示，該微粒在體內釋放AF647-葡聚糖的時間與體外相似。PLGA-1，PLGA-2和PLGA-3在體內的平均釋放時間分別為3.9±1.1、8.1±1.5和11.5±1.4天。
??然后，研究團隊評估了不同腫瘤微環境（TME）對釋放動力學的影響。數據表明，PLGA-MP按照預期時間點在腫瘤部位完成了藥物釋放。
??驗證
??在驗證階段，研究人員證實了單次注射加載環鳥嘌呤腺嘌呤（cGAMP）的微粒（MP）可有效抑制腫瘤生長，強化抗腫瘤免疫力，甚至觸發強效的全身抗腫瘤免疫力。
??研究人員進一步測試了cGAMP-MPs對胰腺癌同種異體移植模型（KPC模型）的治療效果。與未治療組相比，cGAMP-MPs顯著抑制胰腺中的原發性腫瘤生長和向肺的轉移。總體而言，研究表明，cGAMP-MPs可用于難于觸及的腫瘤。
??毒性分析
??PLGA由于其生物降解性和生物相容性，在許多FDA批準的醫療器械中實現應用。流式細胞儀分析表明，瘤內給藥的空PLGA-MP不會誘導任何可檢測到的原位炎癥。此外，對于所有體內研究，在整個治療期間均未觀察到小鼠的體重減輕或行為變化。在第30天，也沒有觀察到小鼠體內殘留的任何顆粒，這表明它們已完全降解和清除。總的來說，這些數據表明，PLGA-MP不顯示毒性，可以在體內完全降解和清除。
??盡管PLGA-MP的療效和安全性令人鼓舞，但在臨床轉化之前還有幾個方面可以進行優化。如可以增加PLGA-MP的載藥量。增加藥物載量的一種解決方案是在保持外部尺寸的同時減小微粒壁的厚度。例如，將壁厚從100μm減小到50μm將使藥物裝載量增加450％。此外，PLGA-MP的大小和幾何形狀也可以進行優化，以進一步增加藥物載量并允許使用較小的針頭進行注射。
??總而言之，該研究通過將PLGA工程化為微粒結構，為STING激動劑開發了一種完全可降解的輸送系統，該系統可以避免重復的注射和就診，減少腫瘤轉移的風險，并最終改善患者的依從性并降低財務成本，有助于提高基于STING激動劑的癌癥免疫治療效果。
??參考：https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaaz6606
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