【Cell子刊】“藥界傳奇”二甲雙胍的克星居然來自腸道微生物！
發布時間：
2020-08-23 09:00
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眾所周知，腸道菌群與藥物之間的相互作用會影響藥物的功效或引起不良反應，從而導致人們對藥物的個體差異反應，因為腸道菌群可以通過產生一些可被人體吸收，或進入循環和周圍組織的生物活性代謝物來改變藥物反應，甚至改變藥物的信號傳導途徑。近日，有研究人員發現，一種腸道微生物代謝產物——丙酸咪唑會抑制二甲雙胍的降血糖作用，并揭示了其中的機制。
??該研究于8月11日發表在《細胞代謝》雜志上，題為“Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation”
??在這項研究中，科學家發現，在服用二甲雙胍且效果不佳的2型糖尿病患者中，微生物代謝物丙酸咪唑的濃度中更高。他們還發現，丙酸咪唑預處理小鼠組在二甲雙胍治療下，并未觀察到血糖下降。此外，研究人員還證明，丙酸咪唑通過誘導抑制AMPK磷酸化來抑制AMPK活性，這依賴于咪唑丙酸鹽誘導的基礎Akt激活。研究人員還確定了丙酸咪唑激活的p38γ是一種新的Akt激酶，并證明p38γ激酶活性介導了丙酸咪唑對二甲雙胍的抑制作用。
??圖解摘要
??為了研究丙酸咪唑是否可能與二甲雙胍治療的臨床結果相關，研究人員首先探究了服用二甲雙胍的2型糖尿病患者中，循環丙酸咪唑的水平是否因血糖水平而異。結果發現，經過二甲雙胍治療但仍然血糖高的患者中丙酸咪唑的平均水平較高。
??丙酸咪唑與二甲雙胍的血糖控制不良有關
??為了確定在丙酸咪唑存在下二甲雙胍的作用是否降低，研究人員測試了丙酸咪唑對二甲雙胍治療的小鼠葡萄糖代謝的影響。在用粗飼料喂養的小鼠中單次注射丙酸咪唑會增加空腹血糖水平（p = 0.06），并逆轉預期的二甲雙胍誘導的空腹血糖水平降低。研究發現，在不存在二甲雙胍的情況下，丙酸咪唑的急性治療足以削弱日常飲食的野生型小鼠的葡萄糖耐量。研究還顯示，二甲雙胍可促進低脂飲食小鼠葡萄糖誘導的胰島素水平增加; 但是，這種二甲雙胍反應不受丙酸咪唑的影響。因此，丙酸咪唑對二甲雙胍的作用并不是通過對胰島素分泌的作用來介導。
??為了闡明咪唑丙酸酯影響二甲雙胍應答的潛在分子機制，研究人員測試了丙酸咪唑是否會改變AMPK信號通路。結果與假設一致，研究人員發現，在小鼠接受單次丙酸咪唑注射后1 h內，二甲雙胍誘導的肝組織中AMPK活性位點T172的磷酸化便受到抑制。進一步研究發現，丙酸咪唑會抑制AMPK絲氨酸磷酸化，從而抑制二甲雙胍誘導的AMPK活性位點磷酸化，并發現丙酸咪唑激活的p38γ是Akt的直接激酶，而阻斷丙酸咪唑激活的p38γ可恢復二甲雙胍對AMPK的作用。
??最后，研究還確定了一種藥物——吡非尼酮可以在體內逆轉丙酸咪唑對二甲雙胍的抑制作用。吡非尼酮是一種相對無毒的藥物，可用于治療特發性肺纖維化。
??總之，該研究顯示，微生物代謝產物丙酸咪唑可通過與二甲雙胍信號通路AMPK相互作用降低二甲雙胍的功效。而p38γ抑制劑，吡非尼酮可以減少丙酸咪唑誘導的AMPK磷酸化抑制性。該研究為人們揭示了微生物群或其代謝產物如何影響藥物反應的機制性理解，為調控個體化藥物反應的相關研究提供了參考。
??參考：
??https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30370-3
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