免疫“陰陽”誰調控？HDAC3蛋白是關鍵
發布時間：
2020-08-17 09:00
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炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程，在炎癥過程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質和間質細胞的再生使受損的組織得以修復和愈合。因此可以說炎癥是損傷和抗損傷的統一過程。
??炎癥是損傷和抗損傷的統一過程，調節炎癥的免疫反應的關鍵一直是研究人員同研究的重點之一。近日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現，一種名為組蛋白去乙酰化酶3 （HDAC3）的蛋白質是免疫系統對抗感染的的協調因子。通過使用特殊培養的細胞和小動物模型，HDAC3被發現直接參與了藥劑的生產，這些藥劑有助于殺死有害病原體，以及恢復體內平衡，即身體的平衡狀態。
??這項研究在8月5日發表在《Nature》雜志上，題為“Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses”。
??該研究表明，一些正在測試的對抗癌癥和有害炎癥（如膿毒癥）的方法，以HDAC3為靶點的分子實際上可能會產生意想不到的致命后果。
??該研究的資深作者、糖尿病、肥胖和代謝研究所（IDOM）所長米切爾·a·拉扎爾（Mitchell A. Lazar）表示，“我們的工作表明，HDAC3是先天免疫反應的關鍵，因為它的陰陽功能既可以觸發炎癥，也可以減少炎癥。所以，HDAC3在藥物測試和用于對抗潛在的致命炎癥時，需要針對性治療。”
??炎癥是一種高度復雜的防御機制，由先天免疫系統使用，這意味著它是一種與生俱來的東西，不會像免疫系統的其他部分一樣后天獲得。雖然炎癥以腫脹的外觀著稱，但它也包括血液流動和血管通透性的變化以及白細胞的遷移。如果組織良好，炎癥反應能夠迅速準確地定位并消除危險，然后進入抗炎過程，幫助清除受損組織，使身體開始愈合和修復。
??然而，身體的炎癥反應有時候也會損害自身。因此，當炎癥因子的升降不受控制時，癌癥、心臟病、糖尿病甚至COVID-19等疾病都可能發生。過多的炎癥會導致感染性休克，它會由于無法控制的“細胞因子風暴”而導致體內多個器官衰竭，這種現象在COVID-19感染患者中也有廣泛報道。
??因此，HDAC3作為炎癥協調因子的發現具有廣泛的意義。在研究中，研究人員使用了多種先進的基因組技術來分離和定位HDAC3。這種蛋白質在很大程度上起著一種酶的作用，它是一種催化劑，能在人體內引起不同的反應。研究小組發現了它在不同酶促狀態之間轉換的機制，這種能力使它能夠激活和抑制炎癥反應。
??為了測試這種酶的實際作用，研究人員觀察了小鼠模型對毒素的三種不同反應。首先，他們觀察了巨噬細胞中缺乏HDAC3的模型。巨噬細胞是免疫系統用來摧毀體內有害物質的細胞。在那里，可以觀察到對感染性毒素的高水平保護。在不同的模型中，當HDAC3存在并允許其發揮其典型的酶功能時，有中度的保護作用和死亡率，與這種毒素存在時的預期一致。但在第三種模型中，當HDAC3的酶活性被自身突變形式取代而完全被阻斷時，殺傷力急劇上升，開始出現敗血癥。
??值得注意的是，這些都只適用于巨噬細胞中的HDAC3。雖然在那些免疫系統細胞中缺乏HDAC3分子會產生最好的效果，但將其從人體完全清除的努力可能是災難性的，因為它有助于形成人體生存所需的細胞。
??接下來，研究人員希望他們的工作能為正在進行的藥物層面的研究提供信息。HDAC抑制劑作為一種對抗癌癥和炎癥的方法一直備受關注。
??拉扎爾說：“這項研究中使用的毒素會產生一種炎癥性的細胞因子風暴，與嚴重的新型冠狀病毒感染非常相似。我們的研究表明，如果人類的細胞因子風暴像老鼠一樣，針對HDAC3蛋白而不是其酶活性可能會減輕病毒的致命性。”
??參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-08-yin-yang-inflammation-molecule.html
【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2576-2
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