【Nature】抗癌化合物新進展！細胞“熔巖燈”效應會使抗癌藥物更有效
發布時間：
2020-06-27 09:00
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醫藥行業長期存在的一種假定，即當藥物分子進入細胞時，它們會均勻地擴散，但生物學家瑞克·楊（Rick Young）表示，“這與事實相去甚遠。”
??在6月18日發表在《自然》（Nature）雜志上的一項研究中，楊和他在馬薩諸塞州劍橋市白頭研究所（Whitehead Institute in Cambridge, Massachusetts）的同事表示，抗癌化合物會集中在細胞的精確位置上，這是由于一種叫做相分離的現象，即所有的細胞將它們的內容物分開。
??這些結果對小分子療法的作用、動力學和分布的基本假設提出了挑戰。研究人員已經引導了對抗新型冠狀病毒藥物設計的新策略，并且可能有助于解釋為什么那么多在實驗室里有效的療法最終不能治療人類。
??加拿大多倫多兒童醫院的細胞生物物理學家喬納森·迪特列夫（Jonathan Ditlev）表示，“這篇論文有機會重塑我們對藥物代謝和藥物靶向細胞的理解。”
??生物材料有一種建立細胞內部秩序的簡單方法，就像熔巖燈中的小水滴或在水中搖過的油一樣，蛋白質、DNA和其他細胞成分可以自我組織成被稱為凝聚物的液體狀水滴，有助于細胞內部的分隔。
??研究人員此前已經表明，這種效應發生在自然分子中，但最近的研究顯示，合成化合物可以以類似的方式選擇性地隔離在液滴中。可以利用這一現象，使某些藥物更有效地擊中目標，同時限制引起有害副作用的非預期毒性。
??迪特列夫表示，“如果我們能開始了解這些冷凝物是如何區分小分子的，我們就可以開發利用現有冷凝物的方法，這樣我們就能更好地治療疾病。”
??集群的順鉑
??在這項研究中，楊和他的團隊跟蹤了五種小分子抗癌藥物在凝析液、試管實驗和培養的人類癌細胞中的動態。他們開始使用順鉑，這是許多化療方案的基礎藥物。通過將順鉑與細胞核中已知的凝聚蛋白混合，研究人員發現，順鉑選擇性地聚集在一種名為MED1的基因激活蛋白形成的液滴中。
??在發現MED1的地方，順鉑分子就會聚集在一起：凝結物內部的藥物濃度比外部高出600倍。研究人員發現，MED1主要作用于促癌基因，所以順鉑最終會用其有毒的鉑原子靶向同樣的DNA——本質上是攻擊癌細胞最痛的部位。
??這種效果似乎也會影響耐藥性。研究小組發現乳腺癌藥物他莫西芬也會凝結在MED1凝結物中。但是對他莫西芬有抗藥性的癌細胞產生的MED1水平高得多，研究小組發現這導致濃縮物膨脹，稀釋藥物，削弱其效果。
??楊表示，“我們檢查過的每一種抗癌藥物都發現自己集中在這些相分離的凝聚物中，我不知道有哪個案例可以忽略這一點。”
??該小組現在正試圖找出藥物分子進入凝聚態的原因。懷特海德研究所的腫瘤學家、該研究的合著者艾薩克·克萊恩（Isaac Klein）表示，“如果我們能更多地了解分子的“語法”，那么我們可能就能修改小分子，使它們集中在正確的位置。”
??冠狀病毒冷凝物
??克萊恩和論文的合著者、白頭研究所的分子生物學家安·博伊亞（Ann Boija）在過去的兩個月里把這項工作的經驗應用到抗擊SARS-CoV-2的工作中，SARS-CoV-2是一種導致COVID -19的冠狀病毒。
??在未發表的實驗中，他們發現與SARS-CoV-2復制機制有關的三個關鍵病毒蛋白聚集在一起，形成可以吸收和濃縮藥物化合物的凝聚態。
??楊表示說“這是我們需要開始篩選的結果，看看小分子是否有能力抑制病毒RNA的復制，以及在復制發生的地方有選擇地分裂成濃縮物。”在一項嚴格的試驗中，唯一一種被證明對COVID-19有效果的抗病毒藥物是一種名為瑞德西韋的分子，它只提供了有限的好處，楊懷疑這可能是由于藥物的分離差造成的。
??波士頓Dewpoint Therapeutics公司首席科學官馬克·穆爾科（Mark Murcko）表示，從現在起，相分離將成為藥物研發的一部分。該公司的目標是開發利用凝結物生物學的藥物，通過破壞與疾病有關的凝結物，或通過在細胞中積累特定的凝結物。
??但并不是所有人都相信這一點。加州大學伯克利分校的生化學家羅伯特·特健（Robert Tjian）認為，盡管有其他機制可以解釋自然分子和合成分子如何在細胞內積聚，但科學家們還是急于將凝聚態與多種生物過程聯系起來。他擔心像楊這樣的論文引發的興奮感可能會引發對藥物的研究，這些藥物被設計成進入可能只存在于實驗室中的相分離液滴。
??參考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01838-z
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