【研究】確定了！多能干細胞分化過程中可獲得“腫瘤抑制基因”的多重作用
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2020-06-12 09:00
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現在，美國國立衛生研究院（NIH）的研究人員在《干細胞》（Stem Cell）期刊發表的一份新報告表明，經過一系列錯綜復雜的矛盾的篩選，最終確定了多能干細胞分化過程中獲得了p53在細胞周期調控和凋亡中的作用。
??先前的嘗試就確定多能胚胎干細胞（ESC）中DNA損傷誘導的凋亡是否需要轉錄因子和抑癌蛋白p53而言，產生了矛盾的結論。為了解決這個問題，采用兩種不同方法——用衍生的p53 + / +和p53-/-ESC定量分析了核DNA含量隨時間的變化，膜聯蛋白V的結合，細胞通透性以及蛋白質的表達、修飾和定位。
??大多數早期研究使用ADR誘導細胞凋亡。ADR影響DNA復制和有絲分裂，導致增殖細胞中雙鏈DNA斷裂的積累。受損的DNA可以觸發p53啟動細胞凋亡，并防止受損染色體的重復。
??隨著p53水平的升高，它們會促使產生p21蛋白質。p21會通過結合并抑制細胞周期蛋白依賴性激酶/細胞周期蛋白復合物（ Cdk/cyclin complexes）的活性，來實現在p53決定的循環中強制停止。Cdk/cyclin complexes的工作是結束細胞周期，并讓受損的DNA有時間修復。
??在當前的研究中，研究小組使用40倍范圍的ADR濃度以及其他化學療法藥物，星狀孢菌素（staurosporine）和WX8，誘導了細胞凋亡，所有這些都在50倍范圍的細胞接種密度下進行了測試。為了消除結論取決于p53-/-ESC的來源或衍生的可能性，從小鼠胚泡中直接獲得的野生型和p53-/-ESC進行了表征，并與體外敲除p53基因的ESC進行了比較。從p53-/-胚泡中分離出的ESC具有慢性表型，而體外工程改造的p53-/-ESC具有急性表型，可以直接與父母的ESC進行比較。
??這項研究結果表明，無論p53，p21和PUMA（另一種參與p53誘導凋亡的關鍵蛋白）是否存在，抗腫瘤藥阿霉素（doxorubicin ，Adriamycin ，ADR）的濃度比先前研究中常用的濃度低10至40倍，可在相同時間內誘導DNA損傷依賴性G2檢查點，并完成細胞凋亡。增加的ADR濃度延遲了p53-/-ESC中細胞凋亡的開始，但是細胞凋亡的速率仍然相等。通過星狀孢菌素（staurosporine）抑制激酶活性或WX8破壞溶酶體穩態來誘導細胞凋亡，也獲得了相似的結果。
??綜合來講，該研究明確地證明了p53首先是在多能干細胞分化過程中，獲得了細胞周期調控和凋亡中的多種作用。
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