科學家發現治療“癌癥之王”——神經母細胞瘤的新方法，可阻止癌癥進一步發展

神經母細胞瘤素有“兒童癌癥之王”稱號，是因為這種腫瘤在過去療效極差，而且神經母細胞瘤起源于交感神經系統，多發于腎上腺或腹膜后，位置很深，早期不易發現。而這種腫瘤惡性度高，進展快，易發生骨髓、骨及器官轉移。

最近，澳大利亞研究人員發現了一種針對神經母細胞瘤的治療新方法。

該研究發表在《Nature Communications 》期刊上，題為“An ALYREF-MYCN coactivator complex drives neuroblastoma tumorigenesis through effects on USP3 and MYCN stability”，該發現對其他兒童疾病（例如腦腫瘤）以及成人癌癥（例如卵巢癌和前列腺癌）的治療具有重要意義。

圖    來源：《Nature Communications 》

澳大利亞兒童癌癥研究所的科學家發現，一種名為ALYREF的細胞蛋白在加速神經母細胞瘤中癌癥驅動基因MYCN的作用方面起著至關重要的作用。

ALYREF基因位于染色體17q25.3，是一種廣泛表達的核伴侶蛋白的編碼，該蛋白控制許多生物過程。ALYREF在幾種人類癌癥中表達失調。抑制ALYREF的表達可導致口腔鱗癌細胞增殖能力下降和遷移能力下降。盡管有大量的研究，但目前尚不清楚ALYREF的表達是如何增加的，以及ALYREF水平的升高是如何促進腫瘤發生的。

MYCN是一種短壽命轉錄因子，受到泛素-蛋白酶體系統的嚴格控制。25%的神經母細胞瘤患者會出現來自2p24的MYCN癌基因擴增，它是腫瘤侵襲性一種公認的標記物。17q21-ter擴增是神經母細胞瘤中最常見的遺傳變異，發病率為38 - 65%。然而，MYCN和17q21-ter之間的機制關系仍不清楚。由于目前沒有針對具有這些特征的高危神經母細胞瘤患者的特異性抑制劑，因此迫切需要確定新的靶向分子弱點。

一段時間以來，科學家們已經發現，三分之一的神經母細胞瘤兒童的癌細胞中MYCN含量很高，其預后要差得多。但是，MYCN已被證明是藥物設計無法實現的目標。因此，科學家將注意力轉移到尋找與MYCN緊密合作的其他分子上。

在這項新研究中，兒童癌癥研究所的科學家表明，MYCN依賴ALYREF來驅動神經母細胞瘤細胞的生長。據Zsuzsi Nagy博士以及首席研究員Glenn Marshall AM教授和Belamy Cheung博士說：“這是世界上最新發現。”

“我們已經首次證明了ALYREF結合并實際上控制了神經母細胞瘤細胞中的MYCN功能，”Marshall 教授解釋說，“這意味著我們現在有了一個可以靶向的新分子，一種進入MYCN并阻止其推動癌癥發展的新方法。”

Marshall教授及其團隊發現ALYREF直接與MYCN結合以打開另一種蛋白質USP3，從而防止MYCN降解。這保持了驅動癌癥所需的極高水平的MYCN，因此可作為促進劑。這些發現強烈表明，抑制ALYREF可能會中斷該周期，并被證明是治療高危神經母細胞瘤的一種非常有價值的新治療策略。

下一步將開發一種有效且特異性的ALYREF抑制劑——一種能夠抑制該分子作用的藥物，并在實驗室模型中進行測試。

張博士說：“這項研究為發現治療神經母細胞瘤的新藥物奠定了基礎。一旦找到合適的候選藥物，我們便可將其用于患有高水平MYCN和ALYREF的兒童的臨床治療試驗。”

令人興奮的是，針對ALYREF的靶向治療也可能對其他類型癌癥的有治療作用，例如血液癌、髓母細胞瘤、膠質母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、卵巢癌、威爾姆氏腫瘤和前列腺癌。當然，這需要進一步的研究來探索。