【Nature】重磅！CRISPR篩選識別182種免疫逃逸癌基因
發布時間：
2020-09-30 09:00
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人的健康主要靠免疫系統來維護的，如果免疫系統沒有識別到異物并進行“消滅”，那么人就會生病，例如癌癥。
??今天介紹的是國外研究篩選工具可查找出幫助癌細胞逃避免疫系統“追殺”的基因。這樣研究的意義在于：雖然免疫系統不能發現狡猾的癌細胞，但我們借助于基因篩查來發現對治療有幫助的基因。
??首先我們來了解下癌細胞是怎么逃避免疫系統，最終使人致病的：
??當細胞完成它的任務后，雖然它在人體無害，但是會消耗身體養分，于是大腦命令這些無用的細胞自殺。但有些細胞比較“自私”，他們不愿意去死，這時候身體又不給它們養分，那這個癌細胞就想辦法生存下去。于是，它們改變代謝去生存。但是身體看它們如此頑強，就派出免疫細胞去追殺它們。其中大部分細胞會被免疫細胞“殺死”。但是有些狡猾的細胞，為了逃避追殺，就把表面的蛋白藏起來裝死。
??然后它們逃過了追殺，并且變異了。為了生存下去，它們依附就近的組織上竊取養分，不斷分裂，最終變成癌癥。
??癌細胞的發展原理就如同“工蜂事件”：冬季來臨，工蜂會被趕出蜂巢凍死，因為它們會消耗巢穴的糧食，而有些工蜂會選擇與蜂巢同歸于盡。
??目前，研究人員已經檢測出100多個可使癌細胞逃避免疫細胞“追殺”的基因。
??這些基因使癌細胞發生變化，以至于不受免疫細胞（如T淋巴細胞）的注意和破壞。逃避免疫細胞的“追殺”不僅使癌細胞擴散，此后它們還對免疫療法產生了免疫。
??來自加拿大和美國的研究人員使用了CRISPR的篩選工具，來研究幫助六種癌細胞逃避免疫的基因。
??正如他們周三在《自然》雜志上報道的那樣：他們鑒定了180多個基因，這些基因被刪除后可使癌細胞對T細胞誘導的毒性更加敏感或更具有抵抗力。研究人員還指出：成對丟失一些自噬基因會使癌細胞對T細胞產生活性抵抗，這一發現對癌癥治療有積極作用。
??多倫多大學研究者凱斯·勞森（Keith Lawson）在一份聲明中說：“免疫系統試圖尋找并殺死癌癥，而癌癥一直逃避這種殺戮，這是免疫系統與癌癥之間的一場持久戰斗” 。
??他和同事對一組小鼠的癌細胞系進行了全基因組CRISPR篩選，其中包括乳腺癌，結腸癌，腎癌和皮膚癌模型。篩選了超過19,000個蛋白質編碼基因，并且CRISPR篩選癌細胞在有T細胞和沒有T細胞的情況下的生長情況。然后，研究人員尋找基因，這些基因一旦受到干擾，就會使癌細胞對T細胞的攻擊變得或多或少敏感。
??最后，研究人員一共確定了182種幫助癌癥免疫逃逸的基因。
??研究人員使用《癌癥基因組圖譜》的數據證實了這些癌癥的免疫逃逸基因與干擾素γ應答，白細胞分數和先天性抗PD1耐藥性之間的相關性。此外，他們注意到T細胞抑制與淋巴細胞浸潤，溶細胞指數，淋巴細胞和CD8 + T細胞分數之間呈正相關。研究人員說：他們將把小鼠模型中所做的觀察與人類患者的數據聯系起來進行研究。
??這套182個免疫逃逸基因的集合包括與預期途徑有關的基因，這些途徑包括抗原呈遞，Jak-Stat信號傳導和NFκB信號傳導。但是它也包括許多與免疫逃逸無關的基因，例如自噬，細胞成分回收的基因。特別是，他們發現需要自噬途徑抵抗由細胞因子IFNγ和TNF誘導的毒性。
??但是，研究人員指出，當一些自噬相關基因被成對刪除時，這些細胞就會對T細胞活性產生抗性。這一發現表明，用另一種靶向不同自噬基因的療法治療自噬基因突變的患者可能適得其反，并強調了理解遺傳相互作用的重要性。
??多倫多唐納利細胞與生物分子研究中心醫學遺傳學教授杰森·莫法特（Jason Moffat）在一份聲明中補充說：“我們根本沒有預料到這一點，基因依賴性的這種完全逆轉。它向我們顯示的是，遺傳背景，存在哪些突變，在很大程度上決定了引入第二種突變是否不會對治療產生任何影響，耐藥性或敏感性。”
??在過去的十年中，不同形式的免疫治療已經成為真正有效的癌癥治療方法，但事實是它們僅在一部分患者中產生持久效應。
??該研究還表明，由于癌細胞中的突變可能會導致治療更糟，因此通常需要將新療法納入腫瘤的遺傳組成，這通常被稱為抗癌突變。
??在分子水平上理解癌癥如何發展對免疫療法的抵抗力是非常重要的，以便使其更廣泛地應用。系統遺傳學方法的進展使我們能夠重點研究通常與抗藥性有關的基因和分子途徑。
??所以癌癥的治療不僅要找到免疫逃逸的基因，還要找到可以在多種模型中的對癌細胞進行操縱的基因，將它們作為治療方向。
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