【新進展】浙江大學聯合耶魯大學揭示衰老相關DNA甲基化時鐘

??近日，浙江大學公共衛生學院與耶魯大學醫學院的研究人員聯合在老年醫學領域國際頂級期刊《Aging Cell》（IF=7.238，中科院分區，生物1區）在線發表了題為“Underlying features of epigenetic aging clocks in vivo and in vitro”（表征衰老的DNA甲基化時鐘在體內外的潛在特征）的最新研究成果。

??該研究首次全面比較了11個現有的DNA甲基化時鐘，并在此基礎上開發出一個更可靠且有效的新型DNA甲基化時鐘“meta-clock”，具備比現有DNA甲基化時鐘更強的全因死亡預測效力，并且更能區分腫瘤和正常組織，反映衰老特征，具有巨大的應用前景。

??在這項研究中，研究人員首先對目前已報道的11個DNA甲基化時鐘所包含的CpG特征進行了詳細比較，發現了它們之間較大的差異。隨后，研究人員基于CD14+單核細胞和前額葉背外側皮層（DLPFC）轉錄組數據，發現Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine和Lin 這5個DNA甲基化時鐘具有類似的轉錄組信號。進一步的網絡分析鑒別出16個在CD14+單核細胞和DLPFC中的共表達基因模塊（consensus expression module），而其中與DNA甲基化時鐘密切相關的模塊所涉及到的生物過程包括線粒體翻譯、免疫、組蛋白修飾、自噬等。
??緊接著，研究人員發現在單核細胞中具有保守轉錄組信號的6個DNA甲基化時鐘（Horvath1、Horvath2、Hannum、Levine、Lin和Yang時鐘）能在一定程度上區分腫瘤組織（例如乳腺癌、結腸癌、肺癌和胰腺癌）與正常組織，其中Levine和Yang時鐘效果最為顯著。來自體外實驗的數據提示，這6個DNA甲基化時鐘中的某幾個如Levine時鐘與細胞衰老和線粒體耗竭這兩個重要的衰老機制密切相關，后者進一步證實了前面的轉錄組分析結果。
??基于以上結果，研究人員提出假設：表觀遺傳衰老可能具有多重信號/機制，不同的DNA甲基化時鐘可能在不同程度上反映了部分表觀遺傳衰老信號，通過識別重合信號或許能夠構建出更加精確和有效的衰老生物標志物。

??為了驗證這些猜想，作者使用來自全血、DLPFC、表皮/真皮和乳腺組織數據，對現有的DNA甲基化時鐘所包含的CpG位點進行共甲基化模塊聚類分析，通過數學模型，重新開發出一個新型DNA甲基化時鐘——meta clock。進一步分析發現，相比現有的任一種DNA甲基化時鐘，meta-clock具有更強的全因死亡預測效力，更能區分腫瘤和正常組織，且更能反映細胞衰老和線粒體耗竭；此外，meta-clock與阿爾茨海默病的病理學指標——神經纖維纏結合和纏結負荷密切相關。

??在文章的最后，研究人員寫到：“這些發現是揭開DNA甲基化時鐘的生物學基礎的第一步，將有助于開發更加可靠和有效的衰老生物標志物，以用于臨床和轉化醫學研究。更重要的是，揭示其生物學基礎是發現衰老驅動因素并制定針對性干預措施的必要關鍵步驟”。

??本研究唯一第一作者為Zuyun Liu （劉足云），系浙江大學公共衛生學院研究員；唯一通訊作者為Morgan E Levine，系耶魯大學醫學院助理教授。本研究得到浙江大學醫學院百人計劃和美國國立衛生研究院衰老研究所相關經費支持。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.13229