【新發現】乳腺癌的福音——細胞分裂的“變阻器”TRIM37 的發現

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      同源重組是修復DNA的主要機制，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑可有效治療DNA同源重組修復功能缺陷的乳腺癌。不過，DNA同源重組修復功能缺陷僅存在于一部分乳腺癌，故有必要明確基因不穩定所致乳腺癌的其他機制及其靶向治療策略。最近，研究人員發現：細胞分裂的“變阻器”TRIM37，有望為乳腺癌的細胞中心體靶向治療做貢獻。

??該項研究于9月9日發表在《Nature》上,題為：“Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer”。

??TRIM37基因所在的17號染色體長臂第2區第3條帶（17q23）擴增可見于大約10%的乳腺癌，此類乳腺癌對PLK4抑制劑高度敏感。滅活TRIM37可促進不需細胞中心體的細胞有絲分裂，因為TRIM37可阻止PLK4形成凝聚體，催化組裝不需要細胞中心體的紡錘體。相反，TRIM37高表達通過降解分子量為192千道爾頓的細胞中心體蛋白質（CEP192）可抑制細胞中心體組裝紡錘體，故TRIM37是細胞有絲分裂對PLK4抑制劑敏感性的重要決定因素。

??圖2  抑制PLK4后TRIM37對非中心體型有絲分裂進行雙向控制的模型

      調節細胞有絲分裂的細胞中心體如果被耗盡，可誘發17q23擴增癌細胞死亡，17q23擴增是基因拷貝數畸變的常見原因，并與基因不穩定程度密切相關。利用PLK4小分子抑制劑可引起細胞中心體耗盡，從而觸發TRIM37過表達細胞有絲分裂期死亡。TRIM37可抑制細胞中心體的中心粒周物質，對于缺乏細胞中心體的17q23擴增細胞，TRIM37過表達可阻止中心粒周物質聚集，從而阻止細胞微管構成紡錘體，最終阻止細胞有絲分裂。此外，TRIM37過表達可延遲細胞中心體成熟并分離進入細胞有絲分裂，從而增加有絲分裂錯誤率，引起基因不穩定。

??圖3  17q23擴增的乳腺癌細胞中PLM4抑制與TRIM37過表達的合成致死作用模型

      停止細胞分裂是治療癌癥的合理思路，其他研究小組也正在追求。牛津大學，烏普薩拉大學和卡羅林斯卡研究所的科學家最近進行的一項研究發現，關閉一種叫做DHODH的酶可以阻止癌細胞分裂。